治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性的眼科新药:Aflibercept (VEGF Trap-Eye )

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武丽医师, 美国纽约州

 2011年11月18日美国FDA批准了 Regeneron生物制药公司研发的抗血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)的眼科新药—VEGF Trap-Eye (药名:aflibercept; 商品名:Eylea 艾力亚) 。 这是继Macugen (2004 年12月FDA批准)和Lucentis (2006年4月 FDA批准)之后, FDA批准的第三个用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(AMD)的眼玻璃体内注射药物(表一)。 VEGF Trap-Eye具有怎样的优势 得到美国FDA批准,成为第三个治疗湿性年龄相关性黄斑变性的眼内注射药物呢?作者用PubMed 文献检索,据已发表的有关VEGF Trap-Eye的动物实验和临床试验的文献,以及Regeneron 生物制药公司网站公布的资料,将VEGF Trap-Eye的药物设计和临床试验作一介绍。

表一:FDA批准的抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)的玻璃体内注射药物

药物名称(公司)

商品名

药物分子构建;分子量

靶蛋白

FDA批准时间

/适应症

Pegaptanib (Eyetech Pfizer) Macugen(呱家他尼钠) VEGF-A165 单体的 寡核苷酸 (RNA Aptamer); 50 kDa VEGF-A165 2004年12月; “湿性” AMD,每月一次注射
Ranibizumab (Genentech Roche) Lucentis(兰尼单抗) VEGF-A165 单体的 重组人源化单克隆抗体 Fab 片段 (rhuFab); 48 kDa VEGF-A 2006年6月;“湿性” AMD,每月一次注射
Aflibercept (Regeneron Bayer) VEGF Trap-Eye (Eylea, 艾力亚) IgG1-Fc和VEGF受体1和2 的人的融合受体蛋白; 115 kDa VEGF-A和 胎盘生长因子1 和2 (PIGF1 & 2) 。 2011年11月; “湿性” AMD,每两月一次注射

 VEGF Trap-Eye的结构和特点

VEGF Trap-Eye是一种人融合蛋白,分子量约为115KDa。其蛋白分子结构呈一个“Y”字型的结构,由两部分组成。 “Y”字型的两臂为功能特异性结合位点,分别取自人的血管内皮生长因子受体1的第二活性区域,和受体2的第三活性区域,两个活性区域接合成一个高亲和力的蛋白分子片断;将相同的两个蛋白分子片断连接在一起形成“Y”字型的双臂形式(图1的上图);第二部分是取自人的免疫球蛋白G1 (IgG1) 的Fc片断(图1的下图),它和上述的双臂蛋白分子连接,形成了一个完整的”Y“字形状的新蛋白,命名为血管内皮生长因子捕捉剂(VEGF Trap)1 -2 。

VEGF Trap-Eye是专门用于眼科的玻璃体内注射剂,有以下特点: (1) 它能够结合并阻滞血管内皮生长因子-A ,血管内皮生长因子-B和胎盘生长因子 (PIGF) 3, 4 ; (2) 由两个相同的片段组成一个VEGF Trap-Eye分子,其构型模仿自然的生长因子信号传递的受体双体的形式,但与配体的亲和力和连接紧密程度高于自然状态; (3) 全部是人的氨基酸序列; (4) 可穿过视网膜全层; (5) VEGF Trap-Eye经特别纯化,专为眼科玻璃体注射所制备(图1的右下图)。抗-VEGF治疗的循证医学,在眼科的应用基于三个主要证据: (1) 病人眼内VEGF水平升高与眼新生血管的存在的相关性,已有报道玻璃体内VEGF水平升高见于多种新生血管性眼病,包括新生血管性 (湿性) AMD, 视网膜静脉阻塞, 糖尿病黄斑水肿 (DME) 和糖尿病视网膜病变 (DR) , 早产儿视网膜病变1, 虹膜新生血管(虹膜红变)和新生血管性青光眼1; (2) 动物实验显示实验性VEGF水平升高导致眼新生血管发生; (3) 反向实验,即抑制VEGF的表达或阻止信号的传递就可抑制新生血管的形成11

 图1,显示VEGF Trap-Eye 的人融合蛋白的结构组成和特点 。

 VEGF Trap-Eye的临床前期动物实验(Preclinical experiments)

在严密的,严格的和严谨的科研基础上,多种动物模型的实验结果显示VEGF Trap-Eye以下方面的作用: (1) 小鼠角膜新生血管和角膜移植的模型显示VEGF Trap抑制角膜新生血管生长和伴随的淋巴管的生长12, 13; (2) 在大鼠脉络膜新生血管的模型中,可以减少因新生血管生长引起的视网膜损伤的体积,预防炎症细胞的侵润和纤维的增殖 14; (3) 在猴眼激光损伤造成的脉络膜新生血管(CNV)的模型,显示VEGF Trap-Eye可明显预防CNV的发展和抑制活动性CNV渗漏15 。大量的动物实验结果表明VEGF Trap-Eye有其独特的优势,Regeneron生物制药公司加紧步伐尽快转化研究成果,开展临床试验。 VEGF Trap-Eye药物进入关键的临床试验。

 VEGF Trap-Eye的临床试验阶段(Clinical trials)

从2005年开始至今, VEGF Trap-Eye临床试验正在进行和已完成的有16项(www.Clinical Trials.gov),包括新生血管性年龄相关性黄斑变性,糖尿病黄斑水肿,中央视网膜静脉阻塞和病理性高度近视性脉络膜新生血管等。本文对治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性的临床试验(表二)的主要结果作一介绍。

表二: 正在进行和完成的治疗湿性” AMD的临床试验

第一期临床试验

第二期临床试验

 

第三期临床试验  
CLEAR-IT 1 (21例, 12周); Nguyen et al, Ophthalmology 2009; 116(11):2141 CLEAR-IT 2 (159例, 52周);  Heier et al., Ophthalmology 2011;118(6):1098 VIEW 1 (1217例, 52周) ,2007年8月在188个美国和加拿大的医疗单位进行,2011年完成。 VIEW 2 (1240例, 52周) ,2008年4月在189个亚洲太平洋地区,日本,欧洲和拉丁美洲的医疗单位进行,2011年完成。 SIGHT (300例, 28-52周) ,2011年11月28日宣布在中国大陆13个医疗单位进行,预计2014年完成。

 由Bayer 和Regeneron联合开展,经第I期临床试验CLEAR-IT 1 ( CLinical Evaluation of Anti-angiogenesis in the Retinal Intravitreal Trial)17和第II期临床试验CLEAR-IT 2 1819检测有效性和安全性之后,2007年8月同期开始了两个大样本的临床试验:VIEW 1 (Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Trap-Eye Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD) 和VIEW2 的第III期临床试验 。这两个III期临床试验均为随机分组,多中心,双盲, 为期2年;试验目的之一是与FDA 已批准的 Lucentis对比,在保证最佳治疗效果的基础上,检验 VEGF Trap-Eye玻璃体注射剂量,次数,间隔时间和并发症。VEGF Trap-Eye的这两项临床3期试验共有2457例病人,第一年治疗达到预期的主要的和第二评价指标。总体上,在提高视力, 抑制异常血管生长,消除血管渗漏,减轻视网膜水肿等方面,与Lucentis(兰尼单抗)相比显示同样好的疗效,但VEGF Trap-Eye可以每两月注射一次,有明显的优势(图2)。例如,VEGF Trap-Eye的2mg/每8周注射一针组,平均提高视力为7.9 (VIEW 1) 或8.9 (VIEW2) 个字母, 与Lucentis 0.5mg/每4周注射一针平均提高为8.1(VIEW 1) 或9.4 (VIEW2) 个字母相比,二者无显著性差异 (p=NS); 中央视网膜平均厚度减少149微米 (VIEW2), Lucentis 减少139微米,二者无显著性差异。VEGF Trap-Eye和Lucentis对比的重要意义:在标准的前负荷三个月后,Lucentis必须每个月注射一次,而VEGF Trap-Eye可每两月注射一次。多项Lucentis的临床试验结果均已证明减少Lucentis的注射次数或执行“需要时注射”的治疗不能有效地维持已获得的最佳治疗结果,每月注射一次是Lucentis达到和维持最佳治疗效果的基础 20, 21

 

 

 

 

 

 

 

图2,VIEW 1 和 VIEW 2的临床试验结果。在提高视力方面,VEGF Trap-Eye不低于当前FDA批准临床使用的Lucenti。引自Regeneron 公司的网页(www.regeneron.com)。

 从已发表的pegaptanib 的VISION临床试验资料,延长治疗时间(两年)有益于病人获得最好的机会保持视力,新生血管性年龄相关性黄斑变性和其他视网膜新生血管疾病需要反复和长期治疗22。但眼玻璃体内注射不是无危险性的操作,反复和多次注射存在着并发症的潜在危险。 2011年8月发表在美国眼科学期刊的一项2年随访新生血管性年龄相关性黄斑变性治疗方法的对比调查显示, 采用抗- VEGF药物(i.e. Avastin, Lucentis和Macugen)眼玻璃体内注射治疗的6154名病例和采用非眼玻璃体注射治疗的6154名病例,总体发生严重眼并发症的危险和单针注射并发症的发生几率, 在抗- VEGF眼玻璃体注射组均高于对照组,分别为102%和 4%, 有显著性差异(p<0.0123。因此,新审批的抗-VEGF眼玻璃体注射药物的所面临的挑战重点在于:在保证药物的最佳疗效的基础上,眼内注射药物次数和降低相关眼并发症的风险。VEGF Trap-Eye 的优势在于:在相同治疗时间和获得相似治疗效果的条件下,VEGF Trap-Eye比Lucentis减少50%的玻璃体内注射次数,明显降低并发症的风险;减少病人的就诊次数以及其家庭的经济和责任负担,改进目前这类眼病的医疗需要。

2011年11月28日,Regeneron 和Bayer宣布在中国开始了治疗Wet AMD的三期临床试验,称为SIGHT 临床试验 (VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Chinese patients with wet AMD) 。这项试验随机分组,双盲, 为期1年进行Eylea (艾力亚 )和当前的光动力疗法 (PDT)方法对比治疗300例Wet AMD病人, 28周视力维持和改善为治疗的初级结果;然后, 全部病人(包括PDT治疗组)给于Eylea (艾力亚 )治疗至52周。这项试验将是在中国开展的最大的视网膜病治疗的临床试验。

 参考文献

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