粪便菌群移植的过去、现在和未来

admin Post in 2013.06, 医学进展
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谢国建 医生 编译

   我们都知道道菌群失衡可能诱发辨梭芽杆菌感染(RCDI)炎症性IBD),易激合征IBS)及慢性便秘。肠道菌群对于机体健康的扮演着重要的作用。这一新的概念也越来受到研究者的关注。 微生物在胞免疫和能量代同样起着重要的作用且可能与非胃道自身免疫性疾病慢性疲劳综合症肥胖至与一些神精神障碍的发病机制相关

    便菌群移植FMT),是指为了治疗某种疾病的目的,将健康人的粪便悬液另一个人的的技术。人们最为熟知就是FMT用来辨梭状芽杆菌感染RCDI)。但是FMT也已成功地用于治疗炎症性IBD),易激合征IBS),性便秘和各种非胃道疾病。 最近研究表明道菌群免疫和能量代亦起着重要作用。与我们共生的道菌群的失衡可能导致某些疾病的发生。通过灌注健康人粪便悬液到患者的结肠,重新建立微生物的多是临床改善各种疾病的可能机制。

FMT的方法

    1FMT的途径:FMT并不一种新的治方法然而直到最近才受到公众的关注。新近几项研究成果表明,粪便是一种具有生物活性的有机微生物混合物,对RCDI,甚至其它的非胃肠道疾病都是一种很具有潜力的治疗方法。从不断发表的文献中,增强了我们对人体肠道及细菌复杂性的认识。也为临床的治疗观察供了更有力的科学论据。在4世纪,中国的葛洪首次报道了用口服人类粪便混悬液的方法治疗食物中毒和严重腹泻的患者。16珍描述用各种大便制剂腹泻发烧疼痛呕吐和便秘17FMT用于动物医疗。1958年,ELSE 第一次使用便保留灌肠治疗膜性肠炎。

    直到1989保留灌是最常FMT然而,随后出现了一些替代方法包括鼻结肠镜和自助工保留 今,世界各地报道的FMT400其中75%经结肠镜或保留灌25%经胃管,鼻十二指,经由胃十二指肠镜移植。 没有达成共,但是对于RCDI患者,结肠镜灌肠效果保留灌肠。因为保留灌肠只能到达脾曲。而使用结肠镜方法,可以接种到全结肠和回。并且能够观察病变的范围和严重程度。

    2大便准:接受FMTRCDI患者通常需要维持其有效的抗生素治疗直到实施FMT的前23天。无论采用什么途径,所有的患者在FMT的前一天都需要进行肠道准备。捐助的便要在8小时内使用。但是也可使用18周内经标准化冷藏的粪便标本通过结肠镜灌肠。其成功率与新鲜粪便相似。捐赠者与患者的关系并不对治疗效果产生影响。粪便的使用量各有不同。但最近的文献复习报道,粪便使用量少于50克时,其复发率增加四倍。粪便通常是用无菌生理盐水稀释,但水或其它的稀释液(比如酸奶或牛奶)的使用对缓解率和复发率并没有固定的影响。大便经稀释为均匀的混悬液后,再过滤以去除有形物。FMT粪便混悬液的用量从200ml500ml不等。似乎用量越大其治疗效果有改善的趋势。

    粪便捐赠者的筛查:一般说来,有以下情况者不宜捐赠:在捐赠3个月内使用抗生素者,免疫抑制或化疗药;  有已知的或最近接触感染艾滋病毒,乙型肝炎或丙型肝炎者;C目前有染性疾病;肥胖;鸡传染性法氏囊病易激合征敏性疾病慢性腹泻或便秘瘤或息肉病;  参与高风险的性行使用非法; 最近禁或旅游的地区地方性腹泻。 应进行艾滋病毒,甲、乙、丙型肝炎病毒血液检测。捐助大便测试包括培养,辨梭状芽杆菌毒素寄生虫病第鞭毛虫抗原。如果使用口服途径进行FMT治疗胃肠疾病,应进行螺杆菌抗原测试。

应用范围

       1梭菌感染CDI)治疗

    在美国1996年到2003, CDI的发病率翻了一番。其病死率从2000年的1.2上升到2004年的2.3%。目前美国医院中每年大约有500 000700 000例的CDI病例,由此而带来的额外的医疗费用约为3.2亿美元。目前,CDI线括停止使用导致发病的抗生素如果可能,根据病情的轻重,可以合用甲硝或万古霉素非达霉素)。大多数的患者对这些治疗反应良好。但复发率在15%-30%之间。复发的患者再发生第二次复发的高达40%。在第二次复发之后,65%的患者发生第三次复发。复发后的治疗多继续采用甲硝唑或口服万古霉素。

    由于CDI的高复发率,医生需要寻求不同的治疗方法。对此,FMT提供了理想的方案。现在人们普遍认同,抗生素或其它侵袭因素,破坏了正常结肠内微生物菌群的平衡,最终导致了CDI。与没有复发的CDI及抗生素相关的腹泻患者相比较,RCDI患者粪便内细菌的种类减少,特别是杆菌和厚壁菌门的细菌数量减少。FMT通过移植捐赠者的粪便,重建了肠道菌群的平衡,因而使RCDI患者受益。研究通过终末端限制性片断多形性分析或者基因测序技术证实,在接受FMT两周后,患者粪便中的细菌与供体粪便中的菌群相近,以杆菌为优势菌群。这种改变能够持续到FMT后的30天。

    目前,有关FMT治疗RCDI的文献主要来自于单中心的病例序列研究或者病例报道、少量的荟萃分析及系统回顾。总体上,接受FMTRCDI病人中92痊愈。一项对RCDI 接受FMT治疗的多中心长期随访显示,RCDI的治疗有效率高达98%。在这个研究中,接受FMT治疗前,RCDI病人的病程平均为11个月,75%的病人在治疗后的三天内腹泻缓解。

一个有关FMT回顾中,包括了接受各种FMT方法的317例病人,来自八个国家和27序列研究。研究告整体RCDI治愈率92%。过结肠镜检查保留FMTRCDI的治疗效果优于鼻胃管FMT,后者总的治疗有效率为80%。

令人惊讶的是,患对于FMT治疗方法的接受程度很高。在最近的多中心床研究中,97RCDI患者表示,如果病情再次反复,他们愿意接受再一次FMT治疗。53%的CDI患者选择FMT为一线治疗方案。

2,治疗IBD

某些特定的感染性病原体核分枝杆菌核病和侵性大杆菌一直被认为与克隆病的病因相关。然而,对溃疡性结肠炎患者,目前尚未分离明确的病原菌。对于IBD的病因学,在被广泛接受的假设是,由于非致病性共生菌抗原的持续性剌激,导致易感宿主出现持续性的过度免疫应答。肠道内微生物通过这一机制,导致了易感宿主IBD的发生。有许多观察结果支持这一论点。首先,与正常人相比较,IBD患者肠道菌群中肠杆菌的比例增高;其次,IBD肠道群的多样性比正常人减少30%-50%,这主要是由于硬壁菌门及类杆菌属,特别是螺旋菌的种类减少所致。第三,IBD病人在诊断前的25年内,使用抗生素的频率较高;最后,无菌的易感小鼠不发生结肠炎症,而在有肠道细菌存在的情况则出现结肠炎。由此推断,通过FMT恢复肠道菌群治疗IBD是可行的。

FMT治疗难治性溃疡性肠炎(UC)已有文献报道。一项研究报道了接受FMT治疗的9UC患者,平均病程在8.6年,均为长期活动性病变。激素,水杨酸及免疫抑制剂治疗无效。所有病例都采用保留灌肠法进行FMT,在不使用抗溃疡性结肠炎药物的条件下,6周内症状完全缓解,且无反复。症状缓解长达13年以上。8例病人进行了肠镜随访,6例结肠镜检查未见有溃疡性结肠炎改变。2度的慢性结肠炎症  目前只有一例对于克隆病进行FMT治疗的报道,该病例对强的松和免疫抑制剂无效,FMT后的三天内症状缓解,并停用所有的药物,在18个月内症状无反复。

在使用大肠镜FMT治疗后,可以通过自我保留灌肠的方法作为维持治疗手段。有研究报道了8UC患者采用该方法治疗,其中7例大便次数及痉挛性腹痛得到改善。然而,各个病例受益的程度差异较大。对初诊的UC患者特别是近期有使用抗生素的病人,以及那些灌肠后能够有效保留的病人,FMT有较为理想的效果。

FMT对于难治性的UC确实有效,但是持续的灌肠对维持治疗减少复发是必须的。另外FMT 似乎对那由于抗生素的使用而导致肠道菌群失调的病人效果更好。用FMT治疗UC还在初始阶段,需要更多的临床观察试验研究证明期治疗作用。

3肠易激综合症(IBS)及慢性便秘

    报道近30%的感染后IBS患者有急性胃肠炎病史,表明IBS病可能道菌群改密切相关 IBS患者肠内的细菌成份还没有很多的研究。但是研究发现便秘型IBS患者肠道内的产硫菌与健康者对照是增多的。IBS动物模型研究表明,益生菌制剂能重建便秘型者肠道内的菌群,并缓解症状。FMT可能会使便秘型IBS受益更多,因为从某种意义而言,健康志愿者捐献的粪便中含有最好的人类益生菌。

一项序列病例研究中,用FMT治疗了55例便秘型IBSIBD患者。结果显示约36%(20例)治愈,16%患者(9例)症状缓解。47%(26例)无效。另一个研究对45例慢性便秘患者进行了经结肠镜FMT以及随后的自我保留灌FMT, 89%40/45)患者排便困难、嗳气及腹痛在FMT后很快缓解。在不使用缓泻剂的情况下,60%的患者正常排便维持到919个月。

   4, 非胃道疾病

   研究表明道菌群可能与许多非胃肠道疾病的发病机制相关。在无菌动物,下丘垂体上腺调节呈现紊乱状态,机体对激反过度,出功能受损。并导致脑源性激素的生物活性,比如去甲肾上腺素及色氨酸水平,从而动物增加热量的摄入,以维持体重。此外,肠道的微生物群可能各种神疾病的相关,且有数据支持脑-微生物群的概念。将致病微生物移植到绍啮齿动结肠导致脑干核的激活,这一作用可能是通起源于脑干支配腹腔脏器的迷走神经传通道实现的。

(1)治疗自身免疫性疾病FMT疾病的作用是在一个偶然的情况下观察到的。非胃道疾病的有益效果的FMT是一个偶然的察。 在一个同时患有溃疡结肠性血小板减少性紫癜ITP)的患者,FMT使溃疡结肠,而且也逆ITP血小板。血小板计数从97´109195´109三个多性硬化症患者因慢性便秘而接受FMT,结果不仅使慢性便秘缓解,同时改善运功能症状和泌尿系功能,使患者恢复行走能力,并去除留置尿管。有告描述了一个6患有性肌力障碍2和慢性腹泻孩子 FMT改善90的肌性肌力障碍症状她重新完成细动比如从杯子里喝水,扣纽扣及穿衣等。在一名帕金森症病人中,因慢性便秘而实行FMT后,也使其部分系统症状得到了改善。

    (2)治疗肥胖:道菌群能够帮助机体的食物,使其转化为富于能量底物,以供宿主和共生菌利用。这种代谢能力能够根据摄入营养物的情况而进行调节。 与非肥胖的小鼠相

比,肥胖老鼠肠内的细菌从食物中摄取能量的作用较强。这种增强的摄取热量的能力实际上反映了肠道内厚壁菌/拟杆菌比例增高。当将常规条件下饲养小鼠肠内的细菌移植到无菌小鼠结肠内后,后者的体重及胰岛素抵抗均增加60%。此外肥胖OB / OB表型已被是可以通过灌注常规饲养肥胖小鼠肠内的菌丛传播给无菌小鼠的。在人体这方面的研究的很少。一个双盲随机试验观察了18名有代谢综合症的男子。9名男子接受从瘦男子捐的粪便的FMT,9名接受自己的便FMT。结果发现,与对照组相比,接受捐赠粪便FMT的男子,空腹甘油三酯水平明显下降,外周及肝脏胰岛素敏感增加。

    (3)治疗慢性疲劳综合征慢性疲劳综合征34CFS)接受FMT,并随访11 -28月。结果,41%(14例)病人症状持续缓解,35%(12例)部分缓解。

    (4)治疗:肠道菌群在症的病机制中也有一定的作用。

研究表明症患者起病时常伴有胃症状,以及不久前有抗生素的使用的病史。此外口服古霉素已被明可以使自闭

症的症状改善在一个系列病例研究中,对13名患有症的儿童行了肠道菌群析,对照组为9名正常儿童。结果与正常儿童相比较,患有自闭症的儿童肠道内的菌属的数量和种类均增多。有发表的文献报道,两名自闭症的儿童在接受FMT后,自闭症症状改善。5名患儿在每天口服人工培养的杆菌和梭状芽胞杆菌几个星期后,症状亦得到缓解。

结论

        FMT可以重建道菌群的平衡,治疗RCDI效果显著。标准化的FMT及随机对照研究正在进行之中。便菌群的复是肯定的。最近的研究表明多疾病的病机制,包括肠道的和非肠道的疾病,都与肠道内的菌群紊乱相关。在未来,FMT可能会在不同疾病的治疗中得到广泛的应用。

参考文献:Olga C.Aroniadis and Lawrence J.Brandt. Fecal bicrobiota transplantation:past,present and future.

 

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