维生素D及其受体基因de多态性与牙周病和慢性阻塞性肺疾病de相关性进展

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王左敏,韩静,王辰 

 牙周病是人类最常见的口腔感染性疾病,是成年人牙齿丧失的主要原因,它已被公认是全身感染的危险因素,与糖尿病、低出生体重婴儿、心血管疾病等都有密切的关系。近来流调资料表明:牙周病与慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)之间存在着联系。而最近研究发现了维生素D在细胞增殖和分化、免疫功能的调节、抗肿瘤等方面的新型作用,本文将对维生素D与牙周病和COPD之间的相关性最新研究进行综述。

 维生素D、牙周病和COPD概况

牙周病是人类最常见的口腔感染性疾病,菌斑及其产物是引发牙周病的始动因子,但细菌通过激活宿主的炎症反应和免疫机制才最终形成临床上的牙周病变。牙周病已被公认是全身感染的危险因素。COPD的始动因素则是呼吸道炎症,上皮损伤和炎症反应是其初始表现,支气管、肺的结构改变往往是慢性炎症的后果,造成“气道重塑”。随着生活方式的改变和老龄化进程的加速,中国COPD的患病率正在呈快速上升趋势。对中国七个省市的调查发现,COPD患病率约占40岁以上人群的8.2 %。牙周炎和COPD都是慢性炎症反应性疾病,并且宿主的遗传背景也会影响疾病的进展和严重程度。有研究发现COPD患者牙周炎患病率、严重程度高于正常对照组,不良的牙周状况、口腔卫生以及口腔保健知识的缺乏显著增加了罹患COPD的风险。

 维生素D是一种脂溶性维生素,属类固醇化合物。传统上维生素D主要由于参与骨钙代谢而多用于缺钙性疾病的治疗。近年来的最新研究结果表明维生素D还在细胞增殖和分化、免疫功能的调节、抗肿瘤治疗方面起着重要作用。维生素D/维生素D 受体(vitamin D receptor, VDR)不仅是调节全身骨代谢的重要因子,而且也积极参与了免疫和炎症反应的调节过程,同时VDR的基因多态性与宿主的遗传易感性有关。从2008年始,维生素D的临床试验研究尤其是对目前严重威胁生命和健康的心血管疾病和恶性肿瘤疾患的治疗效果已经在世界各地迅速大规模地进行准备工作。低浓度的维生素D和许多疾病有关系,如骨质疏松症、高血压、糖尿病和结直肠癌,它很有可能也会影响到肺功能。国外流行病学研究发现,体内维生素D水平分别和牙周组织的健康状态以及肺功能检查中的FEV1、FVC有密切的关系。

 维生素D/维生素D受体(vitamin D receptor , VDR)的研究进展

维生素D是脂溶性维生素,在体内经过肝、肾的两次羟化作用后,最终成为1α,25二羟维生素D (1 alpha, 25-dihydroxy vitamin D3, 1α,25(OH)2D3)的活性形式,通过与维生素D受体(vitamin D receptor , VDR)的结合而发挥生物学效应。VDR属核受体超家族,人类VDR基因位于常染色体12q13~q14,基因组DNA全长大约为75 kb,由11个外显子组成, 5′端非编码区包括1A、1B、1C外显子, 2 – 9号外显子为编码区,编码基因的蛋白产物。VDR通过与靶基因上的DNA特异性核苷酸序列,即维生素D反应元件VDRE(1α,25(OH)2D3-responsive element)相互作用来介导基因的表达。骨钙素基因上游存在VDR反应元件(VDRE),维生素D与VDR结合后与VDRE相结合,促进骨钙素的转录。因此,骨钙素是常常检测的维生素D/VDR信号通路的效应分子。目前发现与调控维生素D浓度有关的VDR多态性位点有4个,分别为Bsm I、Apa I、Taq I、Fok I的酶切位点。

 传统认为,维生素D主要是钙离子动员激素,在调节机体钙、磷平衡方面起着关键作用,用于缺钙性疾病的治疗。近年来,随着技术的进步,除经典的小肠上皮细胞、甲状腺细胞、骨细胞、肾细胞之外, 在其他的组织细胞核如T淋巴细胞、B淋巴细胞、抗原呈递细胞、肌细胞、脂肪细胞、肿瘤细胞等中也发现了1α,25(OH)2D3和VDR的存在,认为维生素D 是一种新的神经内分泌-免疫调节激素,在细胞增殖和分化、免疫功能的调节、抗肿瘤治疗方面都起着重要作用。不断有研究证实维生素D在系统性红斑狼疮、炎性肠病、Ⅰ型糖尿病等自身免疫病治疗中的作用,认为它可以作为一种新型的免疫调节剂,阻断疾病进程, 改善症状。维生素D也具有抗炎性作用,在体内可直接抑制炎性因子诸如白细胞介素6和肿瘤坏死因子α,上调白细胞介素10等。我们推测,维生素D的免疫调节以及抗炎作用也对牙周炎和COPD的发生发展起着影响。

 维生素D/VDR基因多态性与慢性牙周炎的关系

国外流行病学的研究发现,体内维生素D水平和牙周组织的健康状态存在密切的关系。Dietrich等人分析了第三次全美健康与营养调查数据中11202名个体的资料,结果显示,大于50岁的群体中,25-(OH)VD3浓度与附着丧失(Attachment loss,AL)呈显著负相关关系,补钙和维生素D的人其牙齿缺失率比补充安慰剂的对照组低60%,提示牙周病与维生素D缺乏之间具有显著的相关性。牙周炎在不同的个体中发生和发展的差异性,提示了宿主因素在牙周炎的易感性方面的作用。越来越多的研究者认为对VDR基因型的多态性分析或许可以对个体患牙周炎的易感性进行评估。

 目前常研究的VDR与牙周炎有关的多态性位点有4个,分别是位于启动子区上Fok I位点、内含子上BsmI 位点和Apa I位点以及外显子上Taq I位点。然而由于各国种族、年龄、性别、吸烟与否等不同研究体系的影响,得出的结论并不完全一致。目前一致的研究结果在ApaI位点,国外的Inagaki、Naito以及国内的章锦才等人的研究结果均认为牙周炎患者中Apa I等位基因A携带者明显多于对照组,ApaI基因多态性与牙周病患病的风险以及疾病的进展有关。

 其它位点的研究结果不尽相同。Taq I和BsmI位点的研究相对较多,但国内外结果不一致:Tachi、de Brito、Naito、Nibali以及王宏岩等认为VDRTaqI 、BsmI基因多态性与慢性牙周炎有相关性,VDR等位基因B是牙周炎的易感等位基因,且VDR的基因因素在牙周炎的发病机理中可能与吸烟因素有相互作用;然而国内孙靖临等认为TaqI VDR基因多态性与广泛性侵袭性牙周炎的易感性有关, Tt基因型者比TT基因型者患早发性牙周炎的可能性更大,携带t等位基因可提高中国汉族人患早发性牙周炎的风险;章锦才等人却认为Bsm I、Taq I位点的基因型分布在慢性牙周炎患者组和对照组间差异无统计学意义。Tachi等人未发现Fok I位点多态性与慢性牙周炎有显著相关,但Naito等人发现非F型的携带者比F型携带者更易引发重度的慢性牙周炎,FokI基因多态性与日本成年男性中重度牙周炎患者的风险有关系。

 维生素D/VDR基因多态性COPD的关系

维生素D和VDR是肺部炎症的重要调节因子,在慢性气道炎症性疾病中起着重要的调控作用,如对疾病过程中气道重塑、气道高反应性、气道炎症等方面进行调节,可以预防实验性炎性疾病的发生。Wright认为维生素D可以通过调节在肺重塑过程中起重要作用的金属蛋白酶的形成以及纤维原细胞的增殖,来影响肺功能。Black等人分析了第三次全美调查数据中14,091名20岁以上人员的数据,认为血清VD水平与FEV1、FVC有很高的相关性。目前国内外仍缺乏这方面的前瞻性研究资料,并且也需要进一步的临床对照试验研究,以决定是否通过补充VD,会对呼吸系统疾病的患者有益。

 关于VDR基因多态性与COPD相关性的研究不多,Gel’tser等人分析了56名COPD患者和50名对照组的VDRBsmI多态性与骨钙素水平的关系,发现在不同的基因型(BB、Bb和bb)中骨钙素水平不相同;最近,Hopkinson等检测了VDR FokI和BsmI基因型对COPD 患者的四头肌群力量的影响。四头肌无力是COPD的一个重要的并发症,损害运动能力,具有较高的死亡率。结果发现VDR中的FokI变量在病例组和对照组中均与骨骼肌力量有关,然而 BsmI多态性只在病例组中与其有关。通过现有的研究可以预测,检测VDR基因多态性对于评估COPD的易感个体有着重要意义。

 牙周炎和COPD都是慢性炎症反应,维生素D通过VDR在许多生理过程中起着作用,比如免疫调节以及抗感染炎症作用。维生素D在牙周炎和COPD的病因关联机制中可能起着的作用值得我们进一步研究,将对早期预防、早期诊断和治疗这两种全球性、高发性疾病有着至关重要的意义。

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作者简介:

 

王左敏 ,韩静(共同第一作者)

首都医科大学附属北京朝阳医院口腔科

王辰(通讯作者)

首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸科,中国北京朝阳区100020.   wzuomin@gmail.com

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