肾脏学的最新进展

admin Post in 2012.04, 专家座谈
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原文:萧丽丽医师,哈佛医学院布鲁根妇女医院肾科
编译:徐洪志博士

这篇文章的內容主要來自於美国肾脏病醫學会2011年年会周的研究報告,我想从四个方面谈谈這些最新的腎臟病研究对于内科医師有那些是有臨床实用价值。

 1.急性肾损伤到慢性肾病的(分子病理)发展

急性肾损伤是慢性肾病的重要危险因素,但发病机制尚不清楚。Dr. Yang 及Bonvenbtre使用中度缺血再灌注损伤, 单侧缺血再灌注损伤或马兜铃酸肾病的动物模型,报告了急性肾损伤导致肾小管细胞细胞周期停止在G2/M期。急性肾损伤发生时,细胞发生坏死,细胞凋亡和细胞壞死; 接著, 生存的细胞随后增殖,並重建正常的上皮细胞,達成了急性肾损伤的修复。Dr. Yang的结果显示,急性肾损伤发生时,它也导致上皮细胞周期停滞于G2/M期。通过JNK信号传导通路激活促纤维化的基因如TGF-B和CTGF,导致蛋白质的分泌与肌成myofibroblast增殖和胶原蛋白的产生,以及随后的急性肾损伤相关的纤维化。这项研究为揭示从急性肾损伤发展到慢性肾病的分子机制提供了一些线索。

2.慢性肾病

2a.糖尿病肾病严格的血糖控制

由糖尿病控制和并发症试验(DCCT)截至1993年的研究指出,强化血糖控制与微量白蛋白尿的降低有相关性。这个结论由一个16年的糖尿病干预和并发症(EDIC)的流行病学研究得到进一步证实。此外,文献报道强化糖尿病治疗,可将累计肾小球滤过率受损的风险降低50%(新英格兰医学杂志在2011年11月)

 2b. 多囊性肾病的潜在治疗手段

PKD1基因缺陷小鼠和人多囊肾皆显示STAT3转录因子之信号转导和激活因子的持续激活。Brigham & Women 医院的Dr. Jin Zhou 的研究指出,用于治疗疟疾的抗寄生虫化合物,乙胺嘧啶,可以抑制STAT3的功能。乙胺嘧啶能抑制在成年和新生多囊肾小鼠动物模型上囊肿的形成并降低多囊肾细胞的细胞增殖.

 2c. Klotho在血管钙化(VC)的作用和FGF-23在CKD患者的功能

目前有假说提出FGF-23的增加是在慢性肾脏病病人中最早的矿物质代谢的改变。逐渐增加FGF-23水平使1, 25 D水平下降,从而使PTH缺乏反馈抑制而导致SHPT。所有这些变化远早在前血磷水平明显增加以前已经发生。注意FGF-23和PTH水平在早期移植术后迅速下降,但之后的改变有很大变化。在移植术后期间持续或继发的FGF-23过剩促使了移植后低磷血症和1, 25D的延缓复苏。Drs. Lim和 Hisao(最近在Circulation报告,Klotho不足會导致血管钙化的形成並在慢性肾脏病病人中抑抑FGF-23。Drs. Lim和 Hisao观察到, 与健康对照组相比, 慢性肾脏病患者动脉样本中Klotho以及FGFR1和FGFR3的表現有显著的降低。这些慢性肾脏病患者的动脉樣本而健康对照组相比这些慢性肾脏病患者的动脉樣本而健康对照组相比也显示有显著中层管壁钙化,而健康对照组几乎没有检测到动脉钙化的現象。  为确定是否血管Klotho在血管钙化中有直接作用,Lim等 设计了一个慢性(21天)钙化和Klotho基因缺损的体外實驗模型,结果显示在Klotho被抑制的促钙化环境下血管平滑肌細胞的钙化增加。然而,如用Klotho基因缺损模型(SiRNA-Klotho)进一步抑制Klotho,管壁钙化的发展则显着加快。此钙化可由Alizarin染色定性,並由Arsenazo检测定量。此外,在促钙化环境下,单纯的骨化三醇或FGF-23治疗不能改变钙化的水平。然而,我们发现,先用FGF-23治疗然后用骨化三醇治疗却显著抑制钙化的发展。在Klotho基因缺损情况下这些治疗效果减弱。这些结果表明:(1)在此之前,文献报道Klotho只表达在肾脏和甲状旁腺。这项研究是首次在人类血管平滑肌细胞發現Klotho表达。 (2)人体的离体研究顯示慢性肾脏病是一种血管Klotho缺乏的状态。 (3)功能研究表明血管Klotho的双重作用:1)内源性的钙化抑制剂; 2)作为FGF-23的共同因子。在CKD中循环的致血管Klotho缺乏因素导致CKD 病人对FGF-23的抗钙化作用不敏感。 (4)最后,Drs. Lim and Hsiao發現,血管平滑肌Klotho缺乏可以被VDR激活因子逆转,使这些细胞对FGF-23有反应,从而潜在的FGF-23抗钙化功能发挥作用。

4.终末期肾病(ESRD)

4a. IDEAL研究得出的结论,对第五期慢性肾脏病的患者早期开始透析并不改善生存或临床结果 (Cooper BA et al. N Engl J Med 2010;363:609-619)。总之,当患者达到CKD分期的第五期时,建议不使用eGFR来决定开始透析的时间,因为早期开始透析并没有优点。

 4b.更加频繁的家庭血透

1)   频繁血透临床试验:这是一个由CMS和NIH赞助的随机对照试验。患者被随机分配接受每周血液透析(频繁透析,125例),或每周三次(常规透析,120例)执续共12个月。 与在透析中心每周三次的传统透析相比,进行频繁透析的患者显示有左心室明显的减小,自我报告的身体健康状况改善,高血压得到更好的控制,并且有更好的高磷酸血症控制,但需更多的介入透析血管通路。

2)   增加血透间隙与血透病人死亡率的研究:这是由NIH资助的,对美国肾脏数据系统(USRDS)数据库中32065例血液透析患者的一个回顾性分析。该研究随访接受在透析中心每周三次传统透析的患者在较长透析间隔之后的临床结果,结果表明,经过长时间的透析间隔,总死亡率,由心脏并发症或感染致死率,和因心肌梗死,心衰,中风,心律不齐和其他心脏病的住院率均较高。

3)   FREEDOM临床研究:这是一项前瞻性,多中心,配对的队列研究,并有12个月追蹤。患者转换成使用NxStage系统的家庭血液透析(HHD),并可自己的控制。结果表明,更频繁的家庭血液透析可改善疾病恢复时间,改善抑鬱症状,睡眠质量更好,改善不宁腿综合症,改善身体和心理健康,减少降压药物使用,改善生活质量评分, 以及增加正常生活满意度。

根据USRD 2009年数据,1973年,超过40%的患者在家进行透析, 2007年只有不到10%(7.2%PD和<1%HHD)。最近有研究调查了医疗专业人士对于透析方式的个人倾向。结果表明,在600名肾脏病专家中,无论是PD或HHD, 90%倾向家庭透析。在78个透析中心有98%的中心,145名透析相关医疗专业人员中的90%, 以及6500名世界范围内的肾脏病专家们都选择家庭透析。

4c. 鱼油抑制人工血液透析通路狭窄(FISH)研究(C.E. Lok, L. Moist, B. Hemmelgarn, M. Tonelli, M. Vazquez, M. Dorval, M. Oliver, S. Donnelly, M. Allon, K. Stanley):

FISH研究表明,每日鱼油摄入(4克/天),在血液透析病人中能较长时间的保持新创建的人工血液透析通路通畅,降低血栓形成率和血液透析通路手术干预,及更好地控制血压,减少心血管疾病的发生。

 4d.心脏疾病和终末期肾病:情况变好了吗?

目前可以确定的是,近50%的终末期肾病患者死亡是由于心血管疾病。根据在USRDS的所有的关于心血管病例的未校正和校正的数据,透析患者的心血管疾病导致的死亡率随着时间的推移逐步下降,在美国大多数透析病人的存活率的提高,部分原因是由于心血管死亡率下降。

5.高血压:有什么新进展?

5a. 都市的非洲裔美国人未控制的高血压:从理发店来的故事

高血压是都市非洲裔美国人的一个主要问题。这个人群中有相当一部分是不知道或忽视这种风险。提高病人治疗依从性是必不可少的。因此社区的医疗保健是对都市黑人的高血压筛查和转诊的一项有利的措施。此前研究显示以理发店作为对高血压的鉴别,转诊和监测中心是一个很有价值的地方。结果表明,当理发师被用来成为衛教前鋒,并有提供血压监测和促进医师随诊的作用时,理发店的黑人男性顾客的高血压筛查和控制的效果就有改善(Victor, R. G. et al. Arch Intern Med 2011;171:342-350).

5B.去肾交感神经化

肾脏的输出交感神经导致肾素释放增加,导致肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)的激活,导致钠潴留和肾血流量减少。另一方面,肾脏输入交感神经神经可导致心肌肥厚,心律失常,氧耗量增加,收缩性心力衰竭和射血正常型心力衰竭,也引起血管收缩和胰岛素抗性。射频消融(射频)可用于去肾交感神经化。通过6个月的去肾交感神经化术后门诊追蹤发现,患者收缩压和舒张压结果改善显著,并且所需的抗高血压药物量亦减少。24个月的进一步追蹤研究表明,患者的血压继续改善。总之,因为有大部份的患者没有达到预定血压值,所以迫切需要有效的治疗方法。全身交感神经系统特别是肾脏交感神经是特别有吸引力的治疗靶点。经皮射频能量的方法已发展到有选择性地破坏肾脏交感神经。包括随机对照试验的初步研究表明,这是有可观疗效及安全性好的治疗手段。但临床资料仍不足,应用尚需谨慎。

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