胃肠道对骨量增殖控制的重要性

Editor Post in 2011.12, 医学论坛
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谢国建    湖北省太和医院

 对鼠的遗传学研究,产生了生物学上最出乎意料也最有价值的进展。这些研究结果使我们重新认识到生理学的研究最终必须建立在生物整体性的基础之上。确实,一系列鼠遗传学研究的结果,如脂肪细胞对食欲的控制,修饰行为的控制与血液学的关系,骨量增殖、代谢及生殖的协调调控等,都是通过鼠的遗传学研究揭示的新的层面。这些卓越的成就也使我们意识到,从生物整体水平意义上讲,我们的生理学知识还很粗浅。胃肠道对骨量的增长的调控是其中一个最有力的例证。鼠的遗传学研究向我们揭示了我们之前极少放在一起讨论的两个器官之间的关系。

胃肠道影响骨量增长的第一个方面是通过其主要功能之一,食物的吸收而产生的。这一证据来自于对活化转录因子4 (Activating transcription factor 4, ATF4 )的研究。 ATF4 编码的蛋白是成骨细胞最终分化所必须的蛋白,因而对成骨细胞已知的各种活性均有重要影响。如骨的形成、细胞外基质的合成及其能量代谢。其作用机制之一是通过调控成骨细胞分化和能量代谢所必需的基因表达,但ATF4 并不是通过控制其细胞外基质成份的表达而影响其合成的。那么ATF4是怎么对此发生影响的呢?事实上,氨基酸向细胞内的转运也需要ATF4,在成骨细胞中有大量的蛋白质的合成,氨基酸的输入显而易见非常重要。相应地,向ATF4失活的成骨细胞培养基质中加入氨基酸使能其胶原的合成功能恢复。从这一细胞培养的观察结果可以引出一个假设,那就是可以单纯地通过在动物的膳食中增加蛋白,即可能改善ATR4阴性小鼠的骨质疏松。ATF4的生物作用是从两个人类骨骼疾病中ATF4活性的改变观察到的,在柯-勒综合征(Coffin-Lowry syndrome)中ATF4 转录活性降低,而在I型神经纤维瘤病(Neurofibromatosis type I,NF1)中其转录活性是增高的。与上述假设及体外试验一致,给ATF4 突变失活的动物膳食中补充蛋白质即可改善由于ATF4缺陷造成的骨发育不良。我们的研究已经证明给AFT阴性的怀孕小鼠的添加蛋白质食物,能有效地预防其后代低骨量状况的发生。

    胃肠道影响骨骼塑型。这一研究结论来自于对骨骼石化症的骨骼组织学表现的仔细分析,这是一组由于骨质吸收减少的疾病。系统地研究导致骨质石化症的不同类型的基因突变小鼠,发现部分骨质石化症伴随的低血钙并不是由于破骨细胞功能紊乱的缘故,而是继发甲状旁腺功能亢进所致。通过非常仔细的分析研究发现,至少是其中在一类伴低钙血症的骨质石化症中,失活的促使细胞外环境酸化的基因同时在成骨细胞和胃壁细胞中都有表达。研究还发现胃壁细胞缺乏胃泌素受体的小鼠伴有低血钙、继发性甲状旁腺功能亢进及骨质疏松。但值得注意的是所有这些缺陷都可以通过补钙得纠正。这些发现与临床密切相关,因为由此可以推测那些胃酸缺乏的病人或长期服用质子泵抑制剂的患者有发生低血钙或骨量减少的风险,但这些都是可以通过增加膳食中的钙进行预防的。而这些措施即不昂贵也没有任何副作用。已有观察表明长期使用质子泵抑制剂可能增加髋部骨折的风险。

    胃肠道对骨量增长有明显影响第三个方面近来最受关注,是因为这条证据来自于对人类疾病的分子水平的阐释,也因为其已经证实的治疗应用价值。低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LDL receptor related protein 5,Lrp5)是个与骨生物学有密切关系的基因。在儿童, Lrp5失活导致严重的骨质疏松。因而假设,高骨量综合征是由于因突变而活化的Lrp5 导致。尽管最初猜想这两种疾病有可能证明Wnt信号通路对调节骨的重塑起关键性的作用,并证明改变的Wnt信号促成了突变的Lrp5对骨骼影响的作用。但通过对突变失活基因表达的进一步研究,惊奇地发现当Lrp5 缺失时表达最高的是色氨酸羟化酶基因1 (Tph1),其编码的色氨酸羟化酶1是胃肠道嗜铬细胞(EC)中合成五羟色胺的触酶。而这些资料与肠源性的五羟色胺是一种抑制成骨细胞的骨量形成激素的观点相一致。在不同国家进行的许多研究也进一步证实了这一个发现。研究发现在缺失Lrp5的病人血液中五羟色氨水平增高,而在突变活化的Lrp5患者中,有高骨量综合征的表现,且血中五羟色胺水平降低。除了这两种严重但极少见的疾病之外,有一项实验显示了肠源性五羟色胺对骨量影响的广泛临床应用价值。在完全缺失Lrp5的小鼠,具有高骨量的表现,但血液中基本上不能检测到五羟色胺。最令人关注的是,甚至在性腺切除的Lrp5 缺失的雌性小鼠也不会发生骨质疏松。这一实验提示抑制肠道EC内五羟色胺的生物合成可能为骨质疏松提供有效的治疗。这个发现具有极重要的临床意义,因为目前治疗骨质疏松的口服药物只是通过抑制骨质的吸收,还没有促进骨质生物合成的口服药物可以应用到临床。

    一个小分子的Lrp5的抑制物——LP533401已经过动物及人体试验。证明可以大剂量口服,且没有明显的毒副作用。这个化合物LP533401经过多步骤的动物试验表明,能够预防性腺切除小鼠的骨质疏松,降低血液中的五羟色胺水平。而且在性腺切除的骨质疏松小鼠模型中,LP533401治疗骨质疏松的效果与肌肉注射的甲状旁腺激素相类似。

肠源性五羟色胺除了对骨骼的作用外,还有其它的激素样及旁分泌样作用。我们知道五羟色胺是由肠道的EC细胞内合成和分泌的,EC分泌五羟色胺是针对肠道内压力增加的反应,而且随着激素的分泌也刺激肠道的蠕动反射。因而EC是肠道动力旁分泌调节的重要环节。肠道产生的五羟色胺除了对骨的影响外至少还有三种肠道外器官功能作用。首先是在孕期,母体五羟色胺的产生对胚胎的形态生成至关重要。其次,肠道衍生的五羟色胺对肝脏再生有影响。肺是第三个受到肠源性五羟色胺影响的器官,五羟色胺目前被认为是肺动脉高压一个重要的病理生理因素。因此,从这些观察结果来看,生理或病理生理学的研究,都应该在生物整体水平基础上进行。

摘自 Gerard Karsenty and Michael D. Gershon.The importance of the gastrointestinal tract in the control of bone mass accrual Gastroenterology 2011;141:439-442

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