自闭症的表观遗传发生论

admin Post in 2012.10, 医学进展
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王晓春博士 

[译释者按]著名自闭症生化专家 Richard Deth在自闭症领域研究多年,总结了近年来的关于自闭症的生化研究后提出自闭症的表观遗传起源论这一新见解,并对将来该领域的发展前景提出乐观的展望。由于文章引用和使用较新的研究成果和概念和较多的数据涉及面宽,因而并不适合大多数读者全面阅读,而是由译作者取其重要点并加入很多注解和旁证,以便读者更好地理解其精华。有进一步兴趣的读者可阅读原文:Deth RC, Whodgeson N. Autism: A Neuroepic Genetic Disorder. 2012:3(5):9-19.

说起自闭症的危害及快步增长我们用不着多费口舌了,但对于它的定义和治疗却仍然众说纷纭。普遍认定(作者本人也是)自闭症是神经发育失常。但“失常”意味着什么,怎样失常法?到底是什么导致了自闭症?有人说肠胃是病根;有人说疫苗是元凶;有人又说免疫失调是答案;有人指出缺氧缺血是问题所在;有人指出正相反高氧压及氧自由基是背后枪手(本文持类似观点);更有人说,这根本不是病,其中一些佼佼者是冷静的思想者,他们在精神上比正常人还“健康“……

不是因为我们第一线的战士们不敬业,相反,也许我们冲得太前了,以至于看不清其他人的位置,在干什么。也许我们都要退后一步,反而能更好地看清我们的前景,选择最正确的方向。

我要指出一点,尽管我们各路神仙是各执一词,但最终的拼盘图景一定不是非此即彼,不是“A或是B或是C“,而是每个分景都有贡献,都要算数,是”A加上B加上C“,有如瞎子摸象,每个瞎子都不对又都对,他们所知的总和方才是正确的全景。

在研究方法学上我们也要更上一层楼。对于这类流行病学问题(甚至更宽)人们有一种思维倾向,那就是注重平均化的整体数据。然而事实每每表明,我们可以从个体所学到的信息远多于从大样本平均值所学到的,因为人类基因个性的巨大差异性使得许多有意义的信息在数据统计中被消音了。

要解释好本文精髓,需要解释和澄清一些概念。

基因:没有人不知道基因一词,它是人类机体的信息来源,如果将人类看成一部机器,基因就是这部机器的蓝本。目前生化学家已经拥有完备的及生物的基因图谱。

基因表达:蓝本是静态的,然而它要真有价值,却是在确定时间点让特定内容显现出来(被表达)而剩余的部分必须掩盖起来。一个人从胚胎到老年一直使用一本书(其实整个生物界都像是在共用一本相似的书),唯一区别是我们所看到的基因密码是以何种机制导致该生物体的生理形状(如身体的长度,眼睛的颜色,以及智商)?为什么要被有选择地表达,被表达基因组怎么正好联合导致预想的结果?掌控表达时间的机理又是什么?遗憾的是人类的智慧短缺,虽手捧天书依然看不清“门道”,但确实看清一些“热闹”:在生长因子和激素激发下,表达因子(transcription factor, TF)可粘接于DNA特定区段并由此阻断该区段基因的表达,这种粘接还可被释放而使之重新获得表达功能,机体正是通过这种方式控制表达因子的功能及DNA的表达,从而有机地调控机体生长和生化进程。

DNA甲基化:DNA某些特定位点(只在胞嘧啶即cytosine上,称CpG位点)可以被CpG结合蛋白(MBDP)取代为甲基(-CH3),称为DNA甲基化。机体中的甲基化多达200多种,但针对DNA的甲基化只有这一种,后果是阻滞或阻止了这段基因的自由表达,因而可说是上述表达因子调控机制外另一种有效调控,只是这种调控大多有随机和反常的性质,并被认定为多种病理过程的根源。需要指出这种甲基化虽是可逆的但强度可以很强,甚至可遗传3-4代,这使它具备了成为疾病甚至遗传病的条件。见下条。

疾病的表观遗传学(epigenetics of a disease or condition)

或称疾病的表观遗传发生论。汉语在表达一些科技术语不够精确且有误导性,表观遗传学一词可算是一例(直观的译法可能是“疾病的外成论“)。因而更要仔细体会。这是解释某种疾病生成机理的一种学说。某些外在因素如毒素等对DNA表达的干扰例如甲基化等导致了该病症的生成。这类病症就病因来说后天为环境造成的属外源疾患(-epi)但它在病程上因造成的基因改变的后果可持久至终身甚至隔代因而有明显的基因疾患的属性。由此合成出表观遗传学这一学说。笔者认为自闭症属此范畴。

毒素等对DNA表达的干扰在近年被越来越多地被揭示出来。多少年人类作为被造之物无从得知自身的奥秘,对控制自身最重要的生化过程-基因表达一无所知,可以说既无“知情权“更无“发言权“。然而现代文明打开了潘多拉德盒子,放出了很多“魔鬼(毒素)“,其中之一就是原本固若金汤的基因调控系统遭到侵扰,由此导致诸多病理乱相史所鲜见。笔者集多年自己的和总结他人的研究成果认定,氧化还原功能退化和氧压力高水平是此魔鬼的首选。

氧化还原与氧压力(Redox, oxidative stress):

生命过程须臾离不开能量,而能量来自于氧化还原过程。可以说这是机体最重要的生化反应,无时无处不在。Oxygen由此被称为氧(同”养“音,”养人“之意也)。但此氧并非总是养人,它是双刃剑,经常还会害人。因此机体必须调用强大的抗氧化机制,以保障机体的安全和健康。

Glutathione (GSH)谷胱甘肽是一种由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸组成的含γ-酰胺键和巯基的三肽。存在于几乎身体的每一个细胞。谷胱甘肽能帮助保持正常的免疫系统的功能,并具有抗氧化作用和整合解毒作用,谷胱甘肽还原型(GSH)在发挥还原作用后被氧化而转化为和氧化型(GSSG),后者可被其它生化过程转化为还原型而重新使用。在活性机体中动态平衡并发挥作用。可以说GSH水平,更准确说是GSH:GSSG的比例,是衡量一个机体氧压力水平的指针。前者越高说明机体氧压越低反之越高。对大多个体还原型谷胱甘肽占绝大多数。但在自闭症个体中GSSG比例明显增高,这是不容忽视的现象。

自闭症病因究竟为何?造成自闭症上升的因素何在?

太多的证据已显示现代自闭症的核心特征是氧压力(oxidative stress),而自闭症数量的激增足以表明环境因素至少是元凶之一。看来已经越来越明晰的是,那些导致自闭症的生化代谢路径正是参与GSH合成及维持在低水平的那些路径。就是说,与氧化还原失调密切相关。

早期研究表明,氧化还原失调和过高的氧压力会通过氧化还原信号(Redox signaling)由生长因子和TNF触发甲基化过程,见下图:

原文图四:氧化还原信号所激发的DNA甲基化过程。

表观遗传发生论针对自闭症机体的生化研究近年成果斐然。在过去7年里共有12个相互独立的研究都发现其血浆GSH 水平的显著减弱,平均达35%。相对应的氧化glutathione(GSSG) 显示更高的氧压力。另有研究则发现lymphoblasts 的GSH水平下降。我们遍查最新科研发现至少有一点惊人的一致,那就是GSH和cysteine 的减少,迄今为止还没有一个报告与之相悖。这种倾向如此明显和归一,以至于并不需要很多其它研究一样大量采集样本。在其它许多试验中动辄启用上万例方可得出的结论早已被奉为经典。而在这里许多研究仅用20-30人就足以得出统计上显著的结论。所有上述依据足以引出结论,那就是在自闭症机体的无论细胞内外的高氧压环境是普遍存在的。

我们进一步感到惊讶,既然高氧压这一线索如此明显和无法忽略,为何被主流医学界长期漠视至今。考虑到我们早有成熟的代谢治疗手段可应付高氧压状态,这一漠视导致的时间损失就更显得难以理解和不可原谅。

总结与展望

如果上述氧化还原和甲基化导致自闭症的假说能成立,我们能做些什么?深化研究并证实这一甲基化理论有何意义?它将带来什么前景和挑战?

首先,在理论上将autism理解为外成神经疾患实至名归。它一点不与目前普遍接受的自闭症是为神经发育障碍这种理解相抵触,反而深化了它的内涵,更精确地指明是什么性质和层次的生物分子行为出现了问题。

这一假说如果成立,将为生化临床理论和技术指明了方向。神经外成论涵盖了基因和外因两者所导致的情况,许多情况下都有。由于外源生成的DNA疾患原则上是可治的,因而要大力强调可治性和及早发现和干预,尤其是针对氧化还原和甲基化,并规避诱发因素。同样重要的是大力发展普及实验室检验手段,针对氧化还原力和甲基化过程的受伤害过程及时检测以及早采取早期治疗。

除了临床手段的挑战,我想对我们最重要的启示就是一句话:预防胜于治疗。医疗界直至整个社会要竭尽全力发现甄别外界诱发因素,发现并消除它。尽管是说比做容易,目前不得而知我们究竟能甄别出哪些因素,自闭症的日益普遍化都足以向我们自己一手造成的环境毒素等生存威胁敲响警钟。(本文编译于Autism Science Digest, the journal of autism one issue 3,page 9-14,征得作者及主编同意)

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