通过全基因组关联 研究,识别2型糖尿病易感基因的新突破

Editor Post in 2009.02, 医学进展
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崔巍MD PhD中国西安交通大学附属医学院第一附属医院内分泌科

宋一青MD ScDb b 哈佛医学院附属Brigham and Women’s 医院预防医学部

在全球范围2型糖尿病惊人的流行已成为严重的公共卫生问题。当前的临床治疗能够减轻此疾病的症状,但几乎不能治愈,导致患者出现许多致残和威胁生命的并发症。尽管2型糖尿病被认为是个多因素的疾病,是由于许多基因与环境因素的相互作用所致,但是基因在2型糖尿病的发生发展中可能起着相当重要的作用。青少年起病的成年型糖尿病(MODY-1,-2,-3,-4,-5, -6)是常染色体显性遗传糖尿病,在一系列家系中通过连锁分析已鉴别出它们几个特定的基因位点,但是对于正常人群中常见的晚期起病的2型糖尿病,特异的基因遗传标志物依然未知。

近年来随着高通量基因技术的快速发展,在识别与复杂疾病相关的基因变异方面,全基因组关联研究(GWAS)已成为一种综合的和强大的工具。在2006年,位于冰岛的deCODE基因研究组织在一个染色体区域性连锁扫描(10号染色体区域)的基础上,进行定位鉴定出一个从未有人预测过但是与2型糖尿病发病风险性密切相关的基因TCF7L2(转录因子7类似因子2)1。 在2007年2月期自然杂志首次发表的采取GWAS技术的论文报道中,TCF7L2与2型糖尿病的关系进一步在法裔人群中得到证实,此项GWAS同时也发现另两个增加2型糖尿病发病危险相关的基因 2。 紧接着在不到两年的短时间内,几乎同时发表了许多应用GWAS技术寻找与2型糖尿病发病相关的基因的论文。更多的与2型糖尿病发病危险相关的新基因被发现和证实3。到目前为止(2009年一月),充分的证据表明:已鉴定出与2型糖尿病发病相关的至少20个可重复性的重要基因位点,尽管还有一些与2型糖尿病发病相关的基因变异有待在将来的研究证实。

在此,我们着重列举在过去的2年多时间里一些具有里程碑意义的发现。

第一,GWAS技术发现许多与2型糖尿病相关的新基因,它们可能会揭示先前料想不到的疾病发病路径。它们的新的生物学功能需要进一步研究。尤其是,deCODE基因研究组织首先鉴定出的TCF7L2基因是最振奋人心的发现。这个基因编码一种转录因子,毫无疑问在2型糖尿病发病中扮演角色。尽管它确切的机制尚不清楚,TCF7L2与WNT信号通路有关,因此参与胰腺细胞的功能调节。TCF7L2的发现可以被认为是一个经典的基因研究成功的实例,在先前没有任何假设的情况下,在人群中遗传分析如何作为研究多基因复杂疾病的一种强大的工具。

第二,KCNJ11 和 PPARG基因与2型糖尿病的相关性曾被传统的候选基因方法识别出,来自GWAS的结果再次确定这种相关性,但是并不支持CAPN10与2型糖尿病的相关的假说,而CAPN10曾是通过连锁分析和位置克隆鉴别的第一个2型糖尿病基因。

第三, GWAS的结果也提供证据支持所谓的“常见疾病由常见基因变异所致”的假说。在一般人群中,这些2型糖尿病的基因(变异碱基频率>1%)中常见的碱基变异可能代表最常见的2型糖尿病的遗传标志。事实上,常见基因的变异的绝大多数(85-95%)存在于生活在不同大陆的各种人群中。在不同种族间常见基因的变异的效能是不同的,这种不同可能取决于基因变异本身与真实的致病变异或突变的连锁不平衡。

第四,目前的证据表明:除了TCF7L2基因以外,在不同的人群中,其它2型糖尿病相关基因变异的疾病相关性均显示为微量级(比值比OR, <1.25)。迄今为止,只有TCF7L2基因的单碱基变异具有最大的风险性效能(OR, 1.35-1.45)。因此可以推测,由于小样本导致的假阴性可能部分性地解释以前GWAS结果的不一致性。

第五, 许多新鉴定的2型糖尿病相关基因的单碱基变异主要表现为影响胰岛素的分泌而不是胰岛素抵抗4。在人群中发现20个位点,至少9个基因位点与损害β细胞发育与功能有关。相反,还没有强有力的证据支持这些位点主要改变外周组织对胰岛素的抵抗。这些发现暗示胰岛β细胞的功能不全可能不只是继发于胰岛素抵抗之后,也可能是2型糖尿病的首发病生理机制,特别是对非肥胖人群中的2型糖尿病。进一步研究有待证实。

第六,GWAS结果也鉴定出使个体易患肥胖和2型糖尿病的2个新基因。在FTO (脂肪和肥胖相关基因)5 和MC4R基因的常见单碱基变异 6 已被反复证实与脂肪和肥胖的危险相关。成人常见的肥胖很可能是多基因遗传,然而,特异的基因,尤其是介导肥胖发展成2型糖尿病的易感基因一直没有被鉴定出。因为全球大约58%的2型糖尿病以及在西方国家90%的2型糖尿病归因于超重和肥胖。这些发现是非常重要的,特别是初步揭示了中枢神经系统在肥胖和肥胖引起的2型糖尿病的发病中所起的不可忽视的作用。

第七,GWAS发现的与2型糖尿病相关性最稳定的基因变异往往位于被认为没有功能的非编码区域。事实上,对基因来说,致病的基因变异不出现在编码区的现象可能提示一些未知的基因生物学和基因调控的机制。将来的实验研究要求去研究基因变异对mRNA表达,剪接和降解和蛋白翻译的结果,稳定性,活性,和组织特异性表达方式的影响。最后需要指出的是,尽管2型糖尿病基因领域进展迅猛,在我们能够将基因信息学知识运用到日常临床检查,在一级和二级预防中提高识别出高危病人的能力之前,仍有许多重要的问题需要解答。在新英格兰医学杂志最近发表的2篇论文报道了GWAS迄今鉴定出的2型糖尿病相关基因常见单碱基变异的检测在3个前瞻性队列对预测2型糖尿病的发病的作用。总的来说,2型糖尿病基因单碱基变异基因型的鉴定似乎对人群的糖尿病预测的改善起着很微小的作用。当然目前相关的数据仍然十分有限,关于通过检测所有2型糖尿病易感基因变异在预测方面是否超越传统的糖尿病危险预测指标依然存在着很大争论。由于2型糖尿病是环境与基因相互作用的复杂代谢性疾病,为了更好的探索糖尿病的病因,在将来需要良好设计和大型的研究细致的探求基因-环境的相互作用。2型糖尿病易感基因和过渡的表型如胰岛素抵抗和胰岛素分泌的相互关系尚缺乏研究。 另外缺乏明显的数据探求是否这些2型糖尿病易感基因能促发其他糖尿病相关的异常。举例来说,具有一些基因变异的个体可能有发生原发性高血压,非酒精性脂肪肝,多囊卵巢综合症,某种癌症和睡眠性呼吸暂停综合症,这些与2型糖尿病共享一些病理生理学位点(如,胰岛素抵抗和/或代偿性高胰岛素血症)。总之,在无任何生物学为中心的假说前提下,GWAS数据鉴定出很多新的2型糖尿病易感基因。这些在短时间内的新发现意义十分重大。理解这些遗传因素在糖尿病的发病机制中的作用将导致糖尿病预防和治疗新的策略。

文献索引略,有兴趣者可以通过  info@acmec.net 索取

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