原文：Katherine Bowers, PhD; Cuilin Zhang MD, PhD
编译：周珊珊博士 谭睿教授, 西南交通大学生命科学与工程学院
妊娠糖尿病是一种常见的妊娠并发症，在育龄妇女中日渐流行并对其子代身体健康产生长期或短期的不良影响。妊娠期产妇高血糖症状或其他不良代谢状况可能通过炎症反应、氧化应激和表观遗传学等几个潜在的生物调节机制造成其子代自闭症的产生。本文旨在对最近母体妊娠前期糖尿病、妊娠期糖尿病以及肥胖与子代自闭症谱系障碍之间关系的研究进行总结。我们也将探讨潜在的生物学机制, 用来解释暴露在高血糖环境下的子宫与患自闭症谱系障碍的风险之间的关系, 包括炎症反应、氧化应激反应和表观遗传学针对妊娠期肥胖和妊娠期糖尿病一致增长，以及这些疾病的可调控性，它们与子代自闭症谱系障碍的关系和基本的分子学机制应该进一步的研究探讨。
1.引言
妊娠糖尿病（GDM），定义为在妊娠期出现或发现的葡萄糖耐受不良，是最常见的妊娠并发症之一[1]。妊娠糖尿病的患病率持续增加反映了育龄妇女肥胖症的流行。此外，事先存在的II型糖尿病（T2DM）影响大约185万育龄妇女，其中约三分之一未被确诊患[2]及许多在怀孕期间首次确诊。妊娠糖尿病的发生会增加流产儿、巨大胎儿、其他不良胎儿[3]和子代不良的神经学预后的发生率[4]。不管是否是妊娠期间首次患糖尿病，胎儿大脑发育是否良好的风险性部分由于产妇的血糖控制不足产生的[5]，所以I型糖尿病、II型糖尿病或者妊娠糖尿病均会造成以上不良后果。另外，肥胖导致的胰岛素耐受和子宫内高血糖环境可能为胎儿的大脑发育提供不利的环境。解释高血糖和子代神经发育之间联系的机制包括炎症反应、氧化应激反应和表观遗传学。 此外，即使糖尿病控制得很好，处于患有妊娠糖尿病母体的胎儿比正常母体中胎儿更容易暴露在低氧、高葡萄糖、高乳酸含量[6]，这成为产生子代神经发育不良的另一条途径。
神经发育障碍是由于正在发育的大脑出现畸形或者损伤, 导致中枢神经系统生长发育受损。[7]神经发育障碍的实例包括自闭症谱系障碍（ASD）、脑瘫、智力障碍，感觉障碍（视觉和听觉），注意力障碍（ADHD），学习障碍以及行为问题和社会情感困难。[7]神经发育障碍的患病率很高，据估计自闭症谱系障碍（ASD）这一种疾病比例超过了1/150的儿童。[8]
自闭症谱系障碍（ASD）是典型的发育障碍疾病，包括自闭症，阿斯伯格综合症和广泛性发育障碍未注明型，具有语言延迟或缺乏，对他人缺乏兴趣，行为重复或者刻板等表现，某些情况下会发生语言或者社交的退化现象。[9]虽然自闭症谱系障碍（ASD）是高度遗传的，有些估计高达90%以上[10]，但是同卵双胞胎和异卵双胞胎患病率不同表明环境因素对自闭症谱系障碍的患病率有一定的影响。例如，用宫内环境[11]如产妇的营养状况和妊娠并发症的差异来解释对同卵双胞胎评估的一致性和临床异质性。
妊娠并发症一直被作为一个研究主题来查明自闭症谱系障碍发病的因素。事实上，造成自闭症谱系障碍的可复制的非遗传风险因素是妊娠的不良状况，通常使用产科的次优性综合措施进行评价。[12-20]最近的一项元分析确定了妊娠糖尿病是造成自闭症谱系障碍的最高风险因素。[21]虽然上述分析具有生物合理性，但是近期其他的研究却不支持上述结果。[22,23] 研究结果的差异性可能是由于被 研究人群（与地理和样本大小也有关）的差异性、研究设计的差异性以及结果评估的差异性造成的。本文旨在对描述妊娠期产妇糖尿病（如妊娠前糖尿病和妊娠糖尿病）和自闭症谱系障碍（ASD）之间关系的相关文献进行总结。此外，也会对妊娠期高血糖与自闭症谱系障碍的发病机理之间的生物学机制进行描述。
2.产妇糖尿病和自闭症谱系障碍
目前对妊娠期产妇糖尿病和子代自闭症谱系障碍患病率之间关系的流行病学研究比较少。一项对自闭症谱系障碍的产前风险因素的元分析研究数据截止于2007年3月21日.这项元分析[4]包括对产妇妊娠前糖尿病或产妇妊娠糖尿病和自闭症的4项研究，[15,16,18,24]一共2764名参与者和685名自闭症患者。在产前风险因素中，产妇妊娠糖尿病是自闭症患病的最高风险因素之一，自闭症患儿在母亲患有妊娠糖尿病的概率是没有患妊娠糖尿病的两倍（总体效应=2.07，95%置信区间：1.24,3.47， P=0.96）。[21]
此外，在1983-1992年对澳大利亚的人口为基础回顾研究中发现, 当比较119个自闭儿的母亲和 236,964个对照, 患有妊娠前糖尿病或者妊娠糖尿病的产妇所生的小孩患有自闭症的概率是正常产妇所生小孩患有自闭症的概率的三倍。(OR=2.89 (95% CI: 1.28, 6.51))。[25]在护士健康研究II中对妇女进行妊娠并发症换并发率和产科次优性评价研究，发现产妇妊娠糖尿病与小孩患有自闭症谱系障碍的风险关系密切。（OR= 1.76（95％CI为1.34，2.32, P 其他的研究并未发现产妇糖尿病与自闭症谱系障碍之间的关系。一例研究报告发现糖尿病家族史和自闭症的患病率无关。[22]然而对自闭症患者与对照组进行比较确定了自闭症的发病与内分泌失调史和不明原因的糖尿病有关, 贡献多少并不清楚[26]最近，对95名自闭症谱系障碍患者与性别和出生年份相匹配的对照组进行研究发现产妇糖尿病与自闭症谱系障碍之间无相关性。[23]
研究结果的差异性可能是由于研究人群（与地理和样本大小也有关）的差异性、研究设计的差异性以及结果评估的差异性造成的。例如，有些研究通过医疗记录和访问等途径对妊娠糖尿病进行评估[15,16,18]，而有些研究仅仅通过自我叙述进行评估。[13,24]此外，某些病例将妊娠糖尿病与妊娠前糖尿病[15,23,25]、癫痫等疾病相结合进行评估。[16]通常，自闭症谱系障碍的诊断是相当严格的并且使用标准量表像孤独症诊断访谈量表修订版(ADI-R)和/或孤独症诊断观察量表(ADOS)，然而有一项研究报告了对自闭症谱系障碍诊断依靠母亲的自我评估。[13]另外，有些研究仅对少于50例的自闭症患者进行研究，因缺乏说服力而影响其评估。[16,22,26]产妇妊娠糖尿病和自闭症谱系障碍之间的关系有待进一步的验证。为了有效的说明妊娠糖尿病能够引发自闭症谱系障碍的患病风险，进一步的研究应强调基于美国糖尿病协会对妊娠糖尿病的详细定义，及基于自闭症谱系障碍协会提出的有效的评估工具如ADOS 和ADI-R及对自闭症谱系障碍的详细定义, 并且要有足够的样本量。
3.产妇肥胖和自闭症谱系障碍
产妇肥胖（即体重指数（BMI）≥30 kg/m2）是一个对自闭症谱系障碍的被低估的风险因素。产妇妊娠前的体重指数过高是妊娠高血糖的重要指标，因此也可能与增大子代神经发育的风险有关。因为美国有1/3的育龄妇女肥胖，所以产妇肥胖影响了大量的美国孕妇。[27]肥胖症，独立于糖尿病，与其他出生不良结果包括神经管缺陷有关。[28]事实上，最近系统的文献综述发现产妇肥胖的子代有可能患有神经发育不良，包括儿童的认知障碍和注意力集中障碍，[29]即使该综述未提到自闭症谱系障碍。
部分但非全部流行病学研究[30-33]确定了在产妇妊娠前较高的体重指数BMI与自闭症谱系障碍的风险因素增大有显著关系。例如，在护士健康研究II中对60853名符合条件的妇女进行研究，报道了743名妇女的孩子诊断患有自闭症谱系障碍。对于18岁的妇女其体重指标BMI≥30, 所生小孩患有自闭症谱系障碍的风险是两倍。[30]而成年人（年龄范围在25-42岁）的体重指数与自闭症谱系障碍的风险因素的增长无关。[30]威尔克森等采用产妇围产期尺度对108名患者和209名对照预测自闭症风险因素来确定围产期并发症，发现母亲受孕前体重最为相关。[31] 孕前体重与自闭症有关在一个回顾性研究中证实: 在加拿大新斯科舍省, 从1990-2002的129,773个出生儿中, 924个后来诊断为自闭症. Dodds 等发现, 母亲受孕前体重超过９０千克, 会增加自闭症发病风险 (RR=1.72) 。他们进一步证实分娩时体重超过120千克增加自闭症发病风险为RR=2.18; 妊娠间体重增加超过18千克增加自闭症发病风险为RR=1.26。 而在丹麦一个人口调查的病例对照研究中表明, 自闭症发病与母亲肥胖无关。有趣的是， 认为自闭症与母亲肥胖有关的研究在美国，加拿大完成的, 他们都有肥胖的问题; 而在丹麦, 肥胖的比例显著偏低。进一步研究自闭症发病与母亲肥胖的关系尤为必须，包括母亲减肥，或孕前，孕中体重增长有限与自闭症的关系.
4.潜在的生物学机制
虽然精确的分子机制尚不明确，但几个看似合理的途径能阐述产妇糖尿病和子代自闭症谱系障碍之间产生联系，即炎症反应、氧化应激反应和表观遗传学。下面将具体讨论上述途径并在图1中进行描述 （图一请见原文)。
4.1 炎症/免疫失调
1977年自闭症患者免疫失调观念首次提出，从那时起对神经的研究发现了自闭症患者的神经的和系统的炎症大量证据。[36]如包括尸检脑组织标本和脑脊髓液（CSF）中发现自身抗体的证据，以及在脑脊液和血液中发现的促炎性细胞因子的证据。[36]另外，流行病学的研究发现产妇患有像类风湿性关节炎[37]、牛皮癣[38]、I型糖尿病和溃疡性结肠炎[39]等自身免疫性疾病与所生小孩患有自闭症谱系障碍之间有一定的关系。
肥胖、II型糖尿病和妊娠糖尿病代表了免疫功能的改变，[40-42]肥胖通过巨噬细胞分泌促炎性细胞因子以及肥厚脂肪细胞分泌炎性细胞因子而导致持续的低度炎症状态。[43]多数证据表明低度炎症和先天性免疫系统的激活与II型糖尿病和妊娠糖尿病的发病有关。[41]例如，炎症的标志物如C-反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6）与II型糖尿病发病及预测有关。[41] 妊娠糖尿病的发生和病史也与炎症反应有关。有妊娠糖尿病史的妇女与对照组相比较处于亚临床炎症:C-反应蛋白、白细胞介素-6、纤溶酶原激活物抑制剂-1平均值偏高和偏低水平的脂肪细胞因子。[44]一项前瞻性研究对2753名妇女的白细胞进行计数之后98名妇女发展成为妊娠糖尿病. 结果发现白细胞数目与耐糖量实验的结果呈线性相关性。[42]最后，肿瘤坏死因子-α，促炎性细胞因子与妊娠期间的胰岛素耐受性有关。[45]
关于炎症状态与肥胖和糖尿病具有相关性, 有可能导致病理生理学疾病自闭症的说法是可信的。免疫功能紊乱一直被假定影响自闭症患者受损的神经加工过程，包括神经元发育、突触可塑性和结构异常。[36]常见免疫途径的另外一条证据包括了人类白细胞抗原系统(HLA)的遗传学证据。HLA-DRB1基因A等位基因上位于rs9268852位点发现与美国亚利桑那州的皮马印第安人II型糖尿病的风险降低有关。[46]同样，HLA-DRB1基因的亚型HLA-DR4在母亲及其患有自闭症的儿子中出现频率较高，这支持了母胎免疫相互作用会影响胎儿的大脑发育的理论。[47]在中国汉人自闭症患者和对照组中HLA-DRB1的等位基因出现的频率有明显的不同。[48]
4.2 氧化应激
氧化应激是包括活性氧自由基和活性氮自由基与对这些反应中间体的内源性和外源性抗氧化机制之间的作用失衡。而自由基是有氧呼吸的天然双向产物和免疫系统的必要组成部分，产量过剩会导致DNA、蛋白质和脂肪破坏。几个研究表明氧化应激与自闭症之间的正相关会支持氧化损伤的假说，即过多氧化的损伤与自闭症表现\的病生理过程有部分关系。[49]发育中的大脑对氧化应激产生的高浓度脂肪酸、高耗氧量、低浓度的抗氧化剂和氧化还原活性铁的高可用性高度敏感。[50]
几个研究已经确定自闭症的儿童与正常无自闭症的对照组相比氧化损伤程度较高。[51-53]
身体过度肥胖和高血糖都是引发氧化应激的源头。[54]肥胖, 独立于血糖值, 与全身氧化应激相关。[55]此外，葡萄糖介导的糖尿病并发症一个统一的原因是高血糖引起线粒体电子传递链产生过剩的超氧化物。[56]胎儿大脑暴露于过多的过氧化物及其他自由基可能会导致神经发育受损。
4.3 表观遗传学
作为一种机制，表观遗传学的提出解释了同卵双胞胎和异卵双胞胎自闭症患病的一致率广泛分歧。表观遗传学定义为基因表达的可遗传变化，并未涉及基本的序列。几条证据表明基因表达的变化可能与自闭症谱系障碍的发生有关。首先，自闭症谱系障碍与雷特综合征和X染色体易损综合症这两种疾病共享表型性状, 而表观遗传学是这两者的发病基础. [57 ] 基因印迹是表观遗传学机制和染色体区域的典型例子，包括15q11-13和与自闭症谱系障碍有关的基因UBE3A，二者皆表现出染色体亲源效应。[57]最后，本身不被印迹的基因，而是被DNA甲基化调控, 也与自闭症密切关联。[58]
还有一种推测是受妊娠糖尿病影响的妊娠子宫内环境会反过来影响子代的表观遗传基因。[59]且这种说法用于描述宫内暴露与未来患II型糖尿病[60]等代谢紊乱性疾病之间的关系。这种说法可能会扩大到包括对神经发育的潜在影响。然而，造成或由妊娠糖尿病导致的表观遗传学机制的经验证据比较少。
4.4 其他途径
自闭症与肥胖和糖尿病之间的关系也可以通过其他的一些途径产生。自闭症患者与同种族对照组相比，体内发生基因拷贝数目的变异（1.4Mb缺失）的比例较高, 而这段缺失包括如在与控制肾囊肿和糖尿病综合征的HNF1B基因[61]另外，在53个17q12 基因(此处英文原文有误，是１７号)缺失的儿童中发现有三个儿童患有自闭症。[62]II型糖尿病和自闭症的关系也可以通过褪黑色素途径解释，[63]褪黑色素是一种抗氧化剂，也是调节睡眠、昼夜节律和免疫反应的一种重要激素。[64]最后，β2-肾上腺素受体（ADRB2, 一种G蛋白偶联受体）基因、参与肌肉系统、循环系统和消化系统。β2-肾上腺素受体（ADRB2）多态性与多种疾病发生如自闭症[65]、肥胖[66]、胰岛素抗性[67]和II型糖尿病[68]有关。可以肯定的是，需要更多的研究来解析产妇肥胖和高血糖与子代自闭症谱系障碍之间的分子机制.是必要。
5.结论
肥胖和妊娠糖尿病是育龄妇女日益增长的常见病症。我们提出了流行病学证据以及合理的生物学机制, 表明了子代神经发育受损特别是自闭症谱系障碍可能是由于产妇妊娠期肥胖并发症和妊娠期糖尿病并发症造成的一个负面结果。针对目前产妇妊娠期肥胖和妊娠期糖尿病日益增长，以及这些疾病的可调节性，对其与子代自闭症谱系障碍的关系和基本的分子学机制有待进一步的研究探讨，以便为预防自闭症谱系障碍奠定基础。
当前的公共卫生工作旨在降低肥胖和糖尿病的发生，同时也可能为降低子代自闭症谱系障碍患病风险提供帮助。（纪永莉医师审稿修正）
文章来源：http://www.najms.net/v4i4p217a/ N A J Med Sci. 2011;4(4):217-221
