王玺MD PhD^a, 吕斌 PhD^b, 宋一青MD ScD^c

a 哈佛医学院附属Dana Farber 癌症研究所, b 哈佛医学院附属BIDMC医院, c 哈佛医学院附属Brigham and Women 医院预防医学部

概况

生物芯片是生命科学领域中迅速发展起来的一项前沿性的高新技术。生物芯片的微型生化学分析系统可实现对细胞、蛋白质、DNA以及其他生物组分的快速准确、高通量的检测，其效率及信息量是传统检测方法无法比拟的。生物芯片技术具有多样品并行处理能力，可为医生及科研人员提供病人多维全息的疾病信息，及早特异性诊断疾病；并可在分子水平提供病程进展情况，有助于医生对治疗方案的准确选择和及时调整。此外，它还具有分析速度快、所需样品量少、污染少等优点。它是融微电子学、生物学、临床医学、药理学、物理学、化学、计算机科学和统计学为一体的多学科高度交叉的新科技。

三大基本技术

1. 基因组(Genomics)分析技术:重点发展基因芯片(gene chip)。 基因芯片又称DNA芯片，是指将许多特定的寡核苷酸片段或基因片段作为探针，对掺入荧光标记分子的样品DNA/RNA进行荧光信号扫描比较和检测以快速取得所要的信息。例如，经过人类基因组的多年研究，人类常见肿瘤的特异性基因变化和肿瘤药理反应的数据正在积累。相信不久的将来，在能够同时检测25000人类基因的高密度微阵列芯片基础上，一系列肿瘤相关特异性基因检测探针数据库将开发和建立。特别是与人类肿瘤相关的300多种基因的3000多条特异性探针微阵列芯片的开发将对人群主要恶性肿瘤提供迅速早期诊断的探针数据库。
2. 蛋白质组(Proteomics)分析技术:是指对体液和器官细胞的各种蛋白质含量和成分的动态定量分析。主要目的在于确定有助于个体化医疗的疾病早期诊断，风险分析和治疗控制的关键性生物标记物。为实现生物体系蛋白质的大规模、快速筛选与鉴定，与系统配套的蛋白质组研究技术平台包括：高分辨率、高重复性的二维凝胶电泳技术；计算机辅助图象分析与大规模数据收集处理技术；胶上蛋白原位酶切-生物质谱-计算机检索联用蛋白质鉴定技术。蛋白质组学技术可以针对肿瘤细胞恶转、转移、分化、凋亡的系统在整体上比较正常与癌变标本中蛋白质种类和数量的改变，将对个体化医疗中的疾病早期诊断，风险分析，治疗控制提供全面地、动态地、定量地分析。这不仅有助于阐明各种疾病发病机制，还能筛选鉴定出疾病蛋白质特异性标记和特异性抗原，以应用于各种疾病的早期诊断、早期治疗。 此外，对各种疾病的新药研制也有重要指导意义。
3. 代谢物组(Metabolomics)分析技术，是针对生物样品中的小分子代谢底物和产物，包括脂类，小分子肽链，多糖成分，维生素或蛋白辅助因子。人体大约有2000 到20000种不同的代谢物。特别是电化学发光及激光诱导荧光和其他光谱技术的发展，将实现对各种疾病患者体液，组织液成分进行快速分析。将建立相应的常见疾病类型的临床物质成分分析参数数据库。对主要疾病标志物进行实时，灵敏，特异性的检测分析。

主要应用前景和展望 （以肿瘤为例，其他疾病应用大致相同）

1．   肿瘤发病机制的研究：肿瘤的发生涉及癌基因的激活、原癌基因的失活、凋亡抑制等多基因变化，是多种基因和蛋白质相互作用的结果。也可产生多种代谢产物。基因芯片，蛋白质组学以及代谢物组学分析技术可为探索肿瘤发病机制提供有力的工具。

2．   癌症早期诊断：内含已知癌基因抑癌基因序列和已知突变的基因芯片将有助于恶性肿瘤的早期诊断。应用蛋白质和代谢物工程技术及数据库，可对癌症早期诊断的血清标志物或肿瘤相关抗原的筛选。目前的医疗水平，80％－90％以上的早期癌症病人可以治愈，早期诊断对癌症患者的及时治疗及预后具有重要意义。

3．   肿瘤药物筛选和治疗：可以用生物芯片分析用药前后机体不同组织、器官基因表达的差异来寻找药物靶标，查检药物的毒性或副作用。并且可对由于不良反应而放弃的药物进行重新评价，为新药物作用的靶目标研究及指导抑制这些靶目标试剂和药物的合成提供指导。特别是对传统中成药的有效成分进行筛选和抗癌性评估，为进一步开发中医药资源及市场国际化奠定基础。

4．   肿瘤的个体化治疗：建立规范的个体化治疗是优化肿瘤系统性治疗的发展方向。如果利用基因芯片技术对患者进行诊断，就可以对患者实施个体化治疗。实现个性化治疗，使得肿瘤治疗针对个体的特定病理类型，达到疗效更佳、副作用更小的目的。可在提高疗效的同时降低治疗总体费用。

生物芯片的研制和发展在近几年发展迅速，随着芯片技术的工艺设计和设备的条件的提高以及生物特异性探针数据库的建立和多维全息数据的量化精确分析，生物芯片的已经发生质的飞跃。生物芯片的将来的临床应用成功与否，也是目前这一领域面临的最具挑战性的问题。 最关键是生物芯片检测数据库应用于临床和科研实际中的有效性和稳定可重复性，必须与临床专科医师紧密合作，遵循生物医学的严格证据和临床实际应用中的信息反馈，建立可靠有效的临床实用数据库。提供高质量的临床各种疾病的预防和个体化治疗的标准规范。值得注意的是，标准化的具体数据分析和全面规范的具有高特异性,高可靠性的高技术信息服务系统的建立也是生物芯片成功与否的关键所在。毫无疑问，生物芯片在临床诊断、药物筛选、指导临床用药及治疗等研究领域将带来革命性的影响。尤其在目前严重威胁人类生命和健康的恶性肿瘤及其他疾患的早期诊断、检测及个体化治疗用药等方面有广阔的应用前景。

参考文献略，有兴趣者请 电邮索取 info@acmec.net

生物芯片应用流程示意图

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