闽乐医师，哈佛大学医学院布莱根和妇女医院内分泌科
1. 胆固醇
血液的胆固醇由血脂蛋白胆固醇和甘油三酯组成。 血脂蛋白胆固醇包括低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇。 过多的低密度脂蛋白胆固醇和过少的高密度脂蛋白胆固醇均会增加心血管病的发病率。胆固醇酯转运蛋白（CETP）促进高密度脂蛋白胆固醇的降解. 在日本, 胆固醇酯转运蛋白基因的突变引起高密度脂蛋白胆固醇增加。 有胆固醇酯转运蛋白基因的突变的病人往往长寿。 因而开发胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂以增加高密度脂蛋白胆固醇已进入临床研究。
胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂evacetrapib的单一疗法增加了54％-129％的高密度脂蛋白胆固醇。同时低密度脂蛋白胆固醇水平下降了13.6％到35.9％。当evacetrapib 100毫克与常用的处方他汀类药物合用，低密度脂蛋白胆固醇水平显著下降，与辛伐他汀（舒降之）40毫克合用降46%，瑞舒伐他汀10毫克合用降52％。在相同剂量，高密度脂蛋白胆固醇水平分别提高了87％，和94％ (1)，均为高度显著的差异。与先前的CETP抑制剂torcetrapib不同, evacetrapib没有产生严重的毒副反应。 但仍然需要更多的临床试验数据以确定CETP抑制剂是否可以减少心血管疾病的危险。
2. 糖尿病
肥胖和2型糖尿病好比孪生兄弟。 一种新的肠道置入设施, 即十二指肠空肠旁路衬垫，(Duodenojejunal bypass liner (DJBL)) 不仅有效改善和控制糖尿病, 帮助减肥，还增加肠促胰岛素激素水平。 十二指肠空肠旁路衬垫 (DJBL)是一个60厘米的防渗套可由内窥镜置入和取出，并有效地阻止十二指肠和近端空肠对食物的吸收， 其作用类似消化道改道术ROUX-EN-Y。它在食物和肠壁之间创建一个物理屏障，也许改变了肠道的肠促胰岛素激素的激活。设备可以在20分钟置入和在10分钟内取出，病人通常当天可以回家。
在一个包括17个病人的临床研究中, DJBL置入1周后, 血糖浓度明显改善, 肠促胰岛素激素 (GLP-1) 增加。 置入6个月后, 平均减肥13公斤。 平均糖化血红蛋白(HbA1c)从基线时的8.4％下降至7.0％。多数病人减少了降糖药物的使用。几乎所有病人报告增加饱足感。最常见的副作用包括腹部不适，包括上腹疼痛和恶心 (47th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes and Obesity (EASD)。
2型糖尿病患者的最佳药物治疗方案仍然是一个重大的临床挑战。最近大型临床研究(ACCORD, ADVANCE, VADT)表明，虽然严格的血糖目标（6.5％A1C）可以利用现有的药物治疗达标，但它们的副作用，尤其是体重增加和低血糖导致了死亡率增加。新制剂的开发将有助于糖尿病患者达到治疗目标而不增加体重或增加低血糖的风险。
糖尿病顾名思义乃是尿中有糖. 通常情况下, 血糖高于160-180毫克/百毫升才会出现尿糖现象。目前在临床开发的口服制剂中，抑制肾钠葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）而引发肾性糖尿极具前景。多年前已经发现, 在动物模型使用非选择性抑制剂, 如根皮苷, 能够改善糖尿病控制, 但这些非选择性抑制剂不适合作为临床药物的开发。最近的研究进展确定肾钠葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）在肾糖转运中的重要作用促进了选择性SGLT2抑制剂开发和临床试验 (2)。 Dapagliflozin是一种选择性的SGLT2抑制剂, 二期临床试验的初步数据显示，5-100毫克/天的dapagliflozin能增加每天45至80克尿糖的排泄。健康受试者口服dapagliflozin（2.5-100毫克，每天一次）至2周的没有出现血糖参数的变化。相反，2型糖尿病患者的空腹血糖明显好转。此外，糖耐量试验也显著改善。2型糖尿病患者24周单用dapagliflozin（2.5-10毫克，每天一次）剂量依赖性降低糖化血红蛋白水平。5毫克和10毫克剂量A1C 降低分别为-0.77％，-0.89％, 安慰剂组则是-0.23％. 服用二甲双胍的2型糖尿病患者，dapagliflozin（2.5-10毫克，每天一次）治疗24周后体重减少高达3.0公斤, 而安慰剂组则只减少0.9公斤。Dapagliflozin的副作用一般是轻度反应。偶见低血糖, 一般轻微, 及自限性。Dapagliflozin有轻度利尿作用，治疗组的尿量平均增加470毫升/日，而安慰剂组则减少112毫升/日。Dapagliflozin对肾功能的长期影响还不清楚，在肾功能受损的情况下，或与某些降压类药物和用可能会影响肾生理。另, 美国食品与药物管理局于1月19日, 2012否决批准dapagliflozin上市。 理由是需要更多的临床试验资料来评估其疗效与安全性. 有资料显示它可能增加乳癌或膀胱癌的发病率。
(参考文献: JAMA 306:2099-2109，Diabetes Ther 1:45-56；审稿：刘昭医师，孔彦平医师）
