2011眼科进展纵览

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武丽医师,  纽约哥仑比亚大学医学院眼科

回顾2011年的眼科界,不论在基础研究和临床治疗方面都取得了很大进展,对眼病的认识和治疗带来深远影响。作者对以下眼科治疗方面的进展作一概括总结。

视网膜疾病治疗的进展

2 011年11月18日,Regeneron 药物公司的新眼科药物,VEGF Trap-Eye (Eylea, 艾力亚) 得到FDA批准,用于治疗“湿性”年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration, AMD, wet form),它的临床应用对这种眼病的治疗建立新的用药标准。

年龄相关性黄斑变性(AMD)是一种不可逆转,与年龄高度相关,严重视力损失,在发达国家的第一致盲眼病。它是一种复杂的,基因和环境共同参与的神经变性视网膜疾病, 表现为中心视力缓慢下降,最终可导致视力丧失,严重影响工作和生活质量。据统计,在66-74岁人群中,有10%的发病率,而在 75-85岁之间,则增加到30%。年龄相关性黄斑变性有两种临床分型:“干性” AMD和“湿性” AMD,即新生血管性AMD。“干性” AMD约占AMD病人总数的90%,湿性” AMD约占10%; 但是,“湿性” AMD可使疾病迅速发展,加快视力丧失,危害很大。在美国每年有20万的新病人诊断为“湿性” AMD。

FDA批准Eylea(艾力亚)标记着新生血管性年龄相关性黄斑变性(wet AMD)的治疗进入了一个新的阶段。Eylea(2mg/针)标准用药是,在治疗开始的前三月连续每月注射一次,之后则每两月注射一次, 是唯一的FDA批准的两月注射一次的抗-VEGF治疗药物。在相同的治疗期间和保证疗效的基础上,比Lucentis(2006年获FDA批准)每月注射一次的用药标准,减少约43% 的注射次数,进而减少重复注射带来的危险,为医生和病人提供了更好的选择

除此以外,我们已开始看到Eylea在治疗其他的新生血管性眼病的有效结果,如糖尿病黄斑水肿,中央视网膜静脉阻塞等,对高度近视眼的脉络膜新生血管的临床试验也正在进行,显示其广泛的临床应用前景,预期在不远的将来会大大改善了目前对这些眼病的医治状况。

基因治疗遗传眼病的进展

基因治疗是用DNA作为药物分子来治疗疾病。基因治疗原理是用正常基因替代突变的基因。通常由病毒或非病毒两种形式载体将此DNA导入因基因缺陷或突变而发生病变的细胞,使这些细胞表达正常基因而产生活性的基因编码的蛋白分子,达到治疗的目的。1972年,Friedmann 和 Roblin 医师在他们发表于Science杂志的题为“基因治疗人类的遗传病?”的文章中首次提出基因治疗的概念。但直到1990年,第一例免疫系统缺陷病(x-linked SCID)的病人才得到FDA的批准用基因治疗方法治疗。 之后,大约1700个临床试验对采用基因治疗技术对不同的基因缺陷或突变导致的疾病进行研究性治疗。

 很多眼科疾病归类于遗传性疾病,即由于基因缺陷或突变而导致眼视力功能的降低和丧失。目前,眼基因治疗(Ocular gene therapy, OGT)不仅在小鼠和狗等动物,显示了有效的治疗结果,重要的是我们已经获得对人遗传眼病治疗方面的进展,显示出令人兴奋的结果。目前认为成功的是用RPE65基因治疗方法对Leber氏先天性黑朦病(Leber‘s Congenital Amaurosis ,LCA) 的基因治疗。2007年,开始了第一个LCA基因治疗临床试验:它先开始于英国的Moorfields 眼科医院和大学伦敦眼科研究所;继之在美国Florida和Pennsylvania的眼科研究所和医院开展;2008年,这三个研究组均报道了令人鼓舞的阳性治疗结果,开辟了分子水平上对视网膜疾病治疗的新时代,也加快了基因治疗在临床扩展应用的步伐。2011年,美国的研究组在Arch Ophthalmology 刊物上发表了对15例由于RPE65基因突变导致的LCA病人,进行由rAAV2病毒携带正常 RPE65基因的基因治疗随访三年的结果。结果显示:视功能得到局限性的不同程度的改善;与未治疗的眼相比,治疗眼的视锥和视干细胞的感光性明显增加;视力在治疗和非治疗眼均得到微小改善。三年随访未见毒性反应。文章指出眼基因治疗将会成为未来的治疗遗传性眼病的方法之一。

据美国临床试验管理的官方网站(www.clinicaltrail.gov)的统计,2011年,在眼病基因治疗方面,正在进行和开展了18个临床试验(表一),希望不远的未来将会成为基因治疗有突破性进展的年代。

表一:2011年统计的开展眼基因治疗的临床试验

眼病

治疗的靶基因

临床试验项目

Leber氏先天性黑朦(LCA)和视网膜变性 RPE65和LRAT基因

9

“湿性” 年龄相关性黄斑变性(wet AMD) VEGF 的Flt1 受体

3

视网膜黄斑变性(Stargardt’s病) ABCA4基因

3

无脉络膜症(Choroideremia, CHM) Rab-escord 蛋白1(REP1)

1

Usher 综合症1B型相关的视网膜色素变性(retinitis pigmentosa) MYO7A 基因

1

MERTK突变而导致的视网膜色素变性 MERTK基因

1

 角膜疾病治疗的进展

圆锥形角膜(karatoconus)是一种未知原因的,角膜呈圆锥形,角膜基质肿胀为病理基础的眼疾病,好发于青少年,90%为双眼发病,70%的病人为女性。胶原纤维交联(collagen Cross-link, CXL)技术装置是目前治疗圆锥形角膜病有效的治疗方法。治疗原理:这种特殊灯光可发射预先设定好的一定波长的紫外线,后者可使浸入在角膜基质层内的核黄素染料与角膜的胶原纤维进行光化学的交联反应,从而使角膜变硬。操作简单,无痛苦,在欧洲,这种治疗装置已应用了近10年。它的操作程序:在局部麻醉下,将病人的角膜上皮去掉,点上核黄素染料,并等待染料穿透整个角膜,通过裂隙灯观察证实核黄素染料进入前房后,将病人的眼睛置于一种特殊的灯光下照射30分钟,然后用接触镜覆盖,给病人抗生素抗感染的眼药水,随诊数月。病人可在3-6月期间感受到视力的改善,欧洲研究显示只有5-8%的病人需要再次治疗。

令人兴奋的是美国的Avedro 公司(Waltham, Massachusetts)已得到FDA 特许investigational Device Exemption, I.D.E),可以用胶原纤维交联技术装置结合紫外光线装置(ultraviolet light,UVA)在美国进行治疗圆锥形角膜病的临床试验。目前可进行临床试验的唯一单位是美国加州的“圆锥形角膜中心”(Beverly Hill)。

胶原纤维交联(collagen Cross-link, CXL)技术装置的进一步研究主要在以下三个方面:1. 避免去掉角膜上皮进行胶原纤维交联的治疗途径;2.通过核黄素染料的不同配方以缩短核黄素染料穿透角膜的时间;3. 增加紫外线的强度以加快核黄素染料的光化学反应。通过这些研究旨在缩短治疗时间。

胶原纤维交联技术装置对其他引起的角膜肿胀也可进行治疗,如LASIK (laser-assisted in situ keratomileusis)手术后的角膜肿胀。现在使用的热能治疗,效果维持短,希望胶原纤维交联技术可保持永久疗效。

青光眼治疗的进展

青光眼是主要的致盲眼病之一,这不仅是美国,在中国,在世界范围,青光眼位居第二致盲眼病。 据NEI的统计资料,美国大约有2.2 百万人患有青光眼。据推算,在2020年,全世界的青光眼的病人数量增加到79.6 百万人(Quigley and Broman, Br. J Ophthalmology  2006; 90:262)。值得注意是,亚洲是高发地区, 占青光眼患者总数的47%。

2011年,青光眼的治疗方面有很多进展,突出的是新的手术技术,房水引流装置的开发,有7家公司的新装置或新技术进入临床III/IV期试验(Francis et al, Ophthalmology 2011, 118:1466)。对新的引流装置的期望是手术安置后, 眼内压可得到长期有效的降低和控制。

Glaukos公司(Laguna Hills, California) 开发的小梁微旁路房水引流装置(trabecular micro-bypass stent), named iStent, 是目前植入人眼的最小的人工装置。自2003年开始研究性临床试验以来,已完成和正在进行的第III/IV期临床试验共21项。iStent适合于同时有白内障和青光眼的病人,在做白内障手术的同时,植入iStent ,降低眼内压,治疗青光眼。Arriola-Villalobos等刚刚发表在Br. J Ophthalmology (2012)的三年长期观察结果显示,iStent对于19名青光眼合并白内障的病人,在做白内障手术的同时,植入小梁微旁路房水引流装置,眼压从术前的19.42+ 1.89 mm Hg 降低到试验结束时(53.68+9.26月)16.26 + 4.23 mmHg (p=0.002),完全达到控制眼内压的试验研究的基本目标。并且,在随访结束时,42%的病人已停止使用抗青光眼的药物;最好矫正视力显著性改善,从0.29+ 0.13 提高到0.62+ 0.3 (p<0.001)。长期观察尚未见手术并发症发生。试验结果指出,对青光眼合并白内障的病人,白内障手术和iStent植入同时进行可能是目前最有效和安全的治疗选择。Glaukos公司开发的小梁微旁路房水引流装置iSTent 已送交FDA的审查。除此之外,抗青光眼的定时缓释药物也是未来开发的一个热点领域。

(审稿:张益林医师,张琳娜医师;编辑:李维根医师)

 

 

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