Martha Hebert, MD, PhD 哈佛医学院麻省总院小儿神经系教授 

卢晓晖 博士[编译]

表觀遺傳學（epigenetics）是上世纪80年代兴起的一门生物學學科，又稱“擬遺傳學”、“表遺傳學”等，研究在沒有細胞核DNA序列改變的情況時，基因功能的可逆的、可遺傳的改變。词语中epigenetics即指在DNA包含的遺傳信息以外附加的属性（希臘文前綴epi-指附属）。如DNA的甲基化对基因片段表达可造成的可逆性阻断（这被一些论者认为是自闭症的可能导因，见本刊早期综述2012年10月-自闭症的表观遗传发生论）。也指生物發育過程中包含的程序的研究。在這兩種情況下，研究的對象都包括在DNA序列中未包含的基因調控信息如何傳遞到（細胞或生物體的）下一代這個問題以期研究与经典孟德尔遗传学（以genetics为基石）遗传法则不相符的许多生命现象，为研究疾病病理开辟了新的视角和研究手段。它给于我们更多的手段去精细调控基因和环境相互作用来能影响发育的特殊方法。同时也给我们提供了建康生活的新思路。

我们从不久以前的中心法则为指导的思路走了很长的路。中心法则定义了从DNA到RNA到蛋白的单方向关系。我们也因此把致病的原因归于一小部分极为重要的基因。现在我们知道生命的反馈调控是多方位的。

目前表观遗传学并没有一个标准的定义，但有一些生物学的进程，如DNA甲基化，组蛋白修饰，不编序RNA，和小分子RNA， 是和它紧密相关的。不同的RNA剪辑方式可以增进蛋白的多样性，这在以前被认为是影响一小部分人类基因组。现在我们知道它是影响绝大多数的基因。令人汗颜的是，那些非编码DNA，又叫暗物质，可以被转录为非编码RNA，在过去被我们称为垃圾DNA，现在发现它们在表观遗传学中也起作用，并且他们的数量和功用在进化中随着物种复杂性而增加。

表观遗传学会不会让我们在自闭症的治疗上有所突破呢？实际上答案可能是肯定的。但这是新的治疗手段吗？现在主要的问题不在于这些触手可及的治疗方法是否是创新，而在于我们对一些存在了很久的疗法有了新的认识。很多这些治疗方法是便宜而普适的。

因此，在这个评论中，我想重新从表观遗传学的角度去理解一些旧的传统疗法。这引出了一个重要的变革性的问题: 这些新的科学的可能性能否给我们带来必要的资金和政策的支持，从而可以大范围地在公共健康的计划中得到实施。

表观遗传学：时机

在有关自闭症的表观遗传学研究中，重点是放在产前因素对表观遗传的影响。产前压力，妊娠期的感染，接触有害物质，电磁频率，和产前营养，都是一些导致表观遗传变化主要因素，对今后一生都会有持久的影响。

然而，产前接触这些东西的程度和过程也会影响表观遗传上的变化。这一点的重要性在于，它表明我们在脆弱而重要的妊娠育期结束以后，还是有机会对发育施加是重要影响。

日常表观遗传学

下面是一些看似平常，却会影响表观遗传学的每日活动。

1.饮食

有丰富的文献支持表观遗传状况与出生后和出生前，以及怀孕前的饮食的联系。

• 主要营养: 营养不平衡或质量差的饮食会导致一系列的生理压力，进而造成表观遗传上的变化。这类饮食包括低营养，低质量，导致高血糖的碳水化合物，如括蔗糖和高果糖玉米糖浆；或是过量的氢化油和不足量的必需脂肪酸，以及过高的欧米伽六对奥米伽三比例的脂肪酸；或是没有合适的必要氨基酸平衡的蛋白质类食物，和由于肠道对于某些如半胱氨酸等必要氨基酸吸收的障碍。
• 微量营养: 各种重要微量营养的缺失和不足在自闭症中是很常见的，而且往往和表观遗传学变化相关。例如，叶酸在表观遗传上很重要。在妊娠期如果缺乏包括叶酸在内的维生素，会增加自闭症的危险。锌是在神经和系统发育中必需的元素，在自闭症患者中常常偏低。锌的缺乏会导致伤口愈合缓慢，DNA修复错误，氧化压力增加，和神经细胞的表观遗传失调等一系列问题。维生素D也是常见的影响表观遗传的因素，在其缺乏得到纠正时，病人的症状会出现好转。
• 单碳化合物代谢： DNA甲基化的形成立和维持非常依赖单碳化合物的代谢，某些常见的基因突变会影响单碳化合物代谢。这些突变在自闭症的族群中，或其他多种慢性疾病的族群中更为广泛。在饮食中提供足够的叶酸一类的前体，可以促进单碳化合物代谢。这些前体的不足则会影响单碳化合物代谢。
• 中间物代谢： 食物可以被转化为一些中间代谢产物，而它们可以影响组蛋白去乙基酶的活力。这包括短链脂肪酸，硒化氨基酸，小分子巯化物，硫醇化合物，吲哚，多酚化合物。

2.过敏原和免疫原

过敏源对表观遗传的影响可能源于他们的促炎症作用，因为炎症会对表观遗传有重要作用。某些物质，如面筋中的蛋白质，会加剧对肠道屏障的破坏，导致接触过敏原和免疫原数量和过程的增强，因而加大了病人对免疫原和过敏原的易感染性。面筋蛋白还会激活肥大细胞，造成血脑屏障的进一步破坏。这些促炎症过程的变化和组织破坏，对不良的表观遗传变化有很强的促进倾向。

3.接触有毒物质

有毒物，电磁场，和无线电辐射有可能会通过简单的基因毒性损害编码和不编码的DNA，进而导致表观遗传的变化。一个对表观遗传学有特殊影响的途径是通过抑制甲基化流程和抑制谷胱甘肽的合成。

4.肠道菌群的不足或不正常

最新研究表明自闭症病人存在肠道正常菌群的不足和菌群紊乱。肠道菌群的形成受生产期，产道和产房的菌群，以及有可能使用的抗生素的影响。肠道菌群也受婴儿早期营养的较大影响的。这些菌群在与表观遗传相关的小分子前体的生产和对免疫的调控遗上起到重大的作用。它们的代谢产物对大脑功能的影响，也越来越多的被揭示，其背后的原理往往包括表观遗传的成分。

5.睡眠

睡眠是一个修复和补充的过程，但在自闭症病人中往往受到破坏。睡眠的不正常，可以是炎症的原因或结果，而炎症会影响表观遗传。褪黑激素，一种对睡眠很重要的因子，往往在自闭症病人中得到不同程度的破坏。褪黑激素不仅影响表观遗传，也会缓解线粒体异常，而线粒体功能异常在自闭症中很常见。因为与生物能相关的基因是环境和表观遗传的界面，所以很多表观遗传的疾病都与线粒体功能失常相关。

6.压力和营养

一些研究建立了怀孕期压力和自闭症风险的联系，而另一些研究却没有得到这样的结论。很多可能的机制包括对类固醇代谢的影响，以及对氧化压力影响。压力，婴儿与抚养者的互动，是会影响表观遗传的因素。一个病中哭闹的小孩会造成更为低效的养育环境，因为它会造成母亲或抚养者慢性的疲倦和不适，进而导致亲情的疲劳。这些都会给表观遗传带来负面作用。

7.运动和活动

很多有自闭症的孩子带在他们的小间里接受行为训练。而行为训练中总会有用到低营养高热量的食物作为奖励。再加上活动又少，以及抗神经性药物带来的体重增加和荷尔蒙失常，进一步造成肥胖，糖尿病前期症状，以及炎症反应。这些都会导致慢性病和大脑水平降低相关的表观遗传变化。在训练中加入适量的运动。，有可能逆转这些不良趋势。体育运动是已知的能够改善表观遗传的方式，可以增进大脑前庭功能，提高BDNF，进而系统性的降低炎症反应。BDNF也对神经发育和神经的可塑性很重要。

定向表观遗传治疗的展望

表观遗传的干预手段理论上包括对分子和细胞水平上病变的预防性，或逆转已存在和开始形成的病变。尽管现在有些药物制剂定向作用于和表观遗传相关的因子，这些物质往往会影响很大一系列的生物学进程。我们现在还很难评估它们的安全性和有效性。此外，由于对这些药物慢性而长期的后果的担心，对它们的评估会是一个复杂而漫长的过程。所以，我们现在缺乏必要的手段让我们安全而有效地影响表观遗传的进程。药物干预在今后也许可能，但这种作用于特定的表观遗传进程来达到治疗目的的途径，还会是一个充满不良反应和难以预料的危险的道路。

同时，通过生活方式的改变，来达到环境的改变，是应用了在进化中久经考验的途径，可以显著地改变多数人的基本线，去掉许多病人治疗上的障碍。在自闭症的研究中记载了营养，代谢，微生物菌群，免疫不平衡，和他更多深的深层问题。随着年龄的增长，他们也会有较高的慢性疾病的风险，如癌症，肥胖，糖尿病，慢性免疫疾病，神经退化性疾病等等。

更进一层的考虑是激活有建设性的细胞进程，这可能是一个比分子导向控制更有效的，增进表观遗传学水平的方法。比如，移植正常的神经胶原细胞到有Rett综合症的小鼠中，可修复其健康以及神经上的缺陷健康。

DNA与blocker 作用的三维图标

DNA被修饰示意图

公共卫生和生活习惯的表观遗传可以现在实施

现在我们已经有足够的知识可以增进很多一部分人每天的表观遗传水平。存在的问题不是科学上的，而是经济和政治上的。也许定向的表观遗传学治疗，会在今后出现，但是我不能不能束手等待临床实验的进行（常常会失败）。因为各种原因，有一些协调一致的努力，试图在普遍普通人群中和高危人群中改善每日常生活中表观遗传的基准线。我们应该尽快沿这个方向走下去，以降低我们现在在自闭症以及其他疑难杂症，比如，糖尿病，肥胖症，所面临的痛苦和束手无策。糖尿病，肥胖，或高血压的母亲，子女有更高的风险得自闭症，这并不是一个巧合。同样，针对这些生活方式上的考虑往往和针对自闭症生活方式上的改变不谋而合。新英格兰医疗杂志2012年题为“是什么在防止我们来预防二型糖尿病”的文章中挑战性的指出了一些政治和经济上的原因。他指出我们是知道如何来预防那些让我们每年花了7500亿美金的疾病中的大部分-仅仅是需要在饮食和锻炼等生活方式上的提高-我们却不去做。

这也许需要一个草根上的表观遗传和生活方式的革命，来摆脱这个越来越坏的健康趋势，越来越不健康的人群，以及我们这个危机日重的星球。让每日表观遗传学告诉科学，什么是可能的。我们可以对这个日趋严重的危机有正确而合理的反应。

本文英文原文发表在上月的北美医学与科学自闭症专刊：
N A J Med Sci. 2013;6(3):167-170.
DOI: 10.7156/najms.2013.0603167]
http://najms.net/v06i03p167w/

Dr. Herbert 著有“自闭症的革命:提高身心健康的整体策略”(2012)。
她的个人网页在www.marthaherbert.org， www.AutismRevolution.org