自闭症研究的新突破:催产素的新功能

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存健 博士

在大千世界日常生活中我们每个人都会担负着多重角色:你可以是个父亲/母亲,也可以是个儿子/女儿,或是运动员,科学家,摄影师等。不同的角色在社会里起着不同的作用。在人和生物体里的微观世界里成千上万的生物活性分子中,很多分子同样发挥着多重功能。这些活性分子的每一次新角色的发现,会帮助人们或阐明身体运作的机理,或发现新的疾病发病原因,或开发新的治疗方法。催产素就是这样一个活性分子。

很多读者可能知道催产素,它是种激素,在雌性哺乳動物生產時大量释放。顾名思义,它的主要功能是促進分娩。这个功能主要是通过扩張子宮颈和收缩子宮来实现的。分娩后,催产素另外一个功能是促進乳汁产生和分泌。其实,催产素还有其他不同的重要生理功能。比如,维持亲子,情侣间的亲密关系(情感链接),维持人类的正常性兴奋和性行为,增加陌生人间的信任感,所以有时也被称为“爱的激素”。催产素对改善社交,情绪,行为障碍也有一定效果,所以也被用来治疗如自闭症,忧郁症,精神分裂症等神经系统的疾病的相关症状。但一般认为这是种治表(symptom relieving) 而非治本 (disease modifying) 的疗法。

自闭症是一种神经发育失常的综合性病症。社交,语言障碍和重复,单一性的动作是病童的常见特征。自闭症起因和遗传和环境因素都有关。光从遗传因素来看,与自闭症有关的基因数量繁多,关联复杂。所以,尽管自闭症的研究历史长久,投入巨大,文献浩瀚,但长期以来对其真正的发病机理的了解,进展不快。目前尚无一种治本 (disease modifying) 的药物。自闭症基本上是种娘胎里带来的病。近十来年,在分子和细胞水平上的功能研究出现了重大的进展。比如最近的研究表明,自闭症的起因和大脑里伽玛氨基丁酸(GABA)信号系统失常密切相关。GABA是中枢神经系统(包括大脑)里最重要的抑制性神经递质,与谷氨酸(中枢神经系统最重要的兴奋性神经递质,参见本刊《味精:鲜味后面可能的健康隐患》一文,本刊2012年6月)一起,在维持神经系统兴奋和抑制平衡,正常神经信号处理和传输里起到至关重要的作用。GABA信号系统在胎儿发育中是最早形成的神经递质系统之一。在众多神经信号系统里它有个与众不同的特性:在胎儿神经发育的早期,GABA和谷氨酸一样,是种兴奋性神经递质,起到促进神经系统发育和增殖作用。GABA的兴奋性作用是由A型GABA受体来实施的。在正常发育儿童里,出生不久后,GABA系统由兴奋性转换为抑制性,而成为真正的抑制性神经递质。在自闭症儿童里有迹象表明这种转换或没完成,或完成得不彻底,以至于GABA信号系统在出生后依然是兴奋性的。在许多自闭症病童里有类似癫痫的病症。癫痫常常是由大脑神经细胞过度兴奋所致。自闭症病童的癫痫很有可能与GABA介导的抑制不足有关。在这些病童里一些常用的癫痫药(很多是A型GABA受体的激动剂或增强剂),不光作用不大而且有时反会加重病情。

在2006年,法国的一个实验室发现:在大鼠分娩前后,体内大量分泌的催产素能使胎儿的神经细胞的GABA系统由兴奋性朝抑制性方向转换。此结果发表在世界顶尖的科学杂志《科学》上。法国的科学家们认为,催产素的这个作用是保护胎儿的神经细胞在分娩时免受缺氧对神经细胞造成的伤害。今年(2014年),这个法国实验室又在《科学》杂志上报道了他们新的重大发现:在两种鼠类自闭症模型里,分娩前后GABA系统由兴奋性朝抑制性转换这个过程基本丧失或严重缺失。更重要的是如果在怀孕的正常(非自闭症)母鼠上注射药物来阻断催产素的作用,其产下的婴鼠具有自闭症的生理和行为特征。鉴于这两种鼠类模型分别是由遗传和环境因素造成的,此研究的一个很重要的意义是催产素在分娩期间所介导的GABA系统由兴奋性朝抑制性转换的缺失,可能是自闭症起因的一个重要而且普遍的神经机理。这个系列的研究,也阐明了正常分娩时催产素的另一重要的生理功能:通过促进GABA信号系统的成熟来保护神经细胞及保障神经系统正常的发育。

有关催产素的这个重大发现如果被其他实验室所证实,将对阐明自闭症发病的真正机理,开发新的诊断方法和具有治本作用的新药有里程碑式的意义。

注解

神经递质:神经细胞之间用来传递信息的化学物质。常见的神经递质有谷氨酸,伽玛氨基丁酸,甘氨酸,多巴胺,5-羟色胺,乙酰胆碱等小分子化合物或肽类物质。

受体:在细胞膜上或细胞内的特殊蛋白质,能特异性结合其它细胞所释放的信号分子(如神经递质,激素,生长因子等)而起调控细胞活动的作用。

 基因:是遗传物质的一个基本功能单位,用来编码一个功能蛋白(如酶或受体等)。

糖尿病性黄斑水肿新治疗标准的变革

admin Posted in 2014.12, 医学进展
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原作者:Lee M. Jampol, Neil M. Bressler, Adam R. Glassman; JAMA医学新闻(2014年6月11日)

编译:娄彦梅  北京小汤山医院健康管理中心

审校:宋一青

 

全球糖尿病患病率在不断增加,部分原因是由于肥胖的流行。因此,预防和治疗由糖尿病性视网膜病,包括增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)和糖尿病性黄斑水肿(DME)导致的视力丧失已经变得更加重要。糖尿病性黄斑水肿是黄斑区中心部肿胀,影响了约746000例40岁及以上的美国成年人(糖尿病患者约4%发展为DME)。

对于一些患者,通过控制血糖或血压,就能预防或者改善糖尿病视网膜病变进展或恶化的状态。对其它患者来讲,DME的标准治疗方法是从上世纪 80 年代中叶开始使用的激光光凝法(早期治疗糖尿病视网膜病变研究指导方针)。激光光凝法主要用来治疗微血管瘤或者黄斑增厚区域,通过这种治疗方法,可以使发生中度视力丧失风险减少50%,使30%伴有视力损伤的糖尿病患者视力得到改善,尽管治疗后仍有15%的患者出现视力丧失。

2001年,开始采用玻璃体内注射皮质类固醇来代替激光光凝法,因为人们认为糖尿病视网膜病变是炎症反应的一部分。玻璃体内部注射类固醇激素可以减轻黄斑水肿并改善视力,但是接受这种疗法的患者有一半出现了不良反应,包括眼内压升高,而眼内压升高可以进一步导致青光眼。此外,几乎所有的之前没有白内障手术史的DME患者,在接受玻璃体内注射类固醇激素之后发展为白内障。而在DME的基础上进一步行白内障摘除术,很可能导致黄斑水肿恶化,导致进一步的视力丧失。

一项国立卫生研究院发起的糖尿病视网膜病变临床研究网络(DRCR.net)(NCT00444600),临床试验结果显示,糖皮质激素和激光光凝法联合应用治疗6个月,初步疗效优于单用激光光凝法治疗;然而到随访2年时,糖皮质激素和激光光凝法联合治疗在改善视力和黄斑水肿方面较单用激光光凝法已没有显著优势。

2006年,人们认识到血管内皮生长因子(VEGF)在视网膜新生血管和DME形成过程中发挥了主要作用,研究人员开始采用玻璃体内注射抗-VEGF类药物治疗。第一个被美国FDA批准用于玻璃体内注射的抗-VEGF类药物是培加尼布(pegaptanib),但其疗效有限。贝伐单抗 (Bevacizumab)已经被批准可以通过静脉输注进行抗肿瘤治疗,之后被用来治疗新生血管期老年性黄斑退化症和DME。紧接着FDA批准了VEGF抑制剂-兰尼单抗(Ranibizumab)用于临床。目前已经有三个抗-VEGF类药物可以用于治疗DME,包括阿柏西普 (Aflibercept) (FDA未批准)、贝伐单抗 (Bevacizumab)(FDA 未批准)和兰尼单抗(Ranibizumab)(FDA 已批准)。

一些临床试验对抗-VEGF治疗和激光光凝两种方法的疗效进行了评估,其中 DRCR.net 和industry.ADRCR.net 进行的随机对照研究在制定DME治疗方案时发挥了作用。研究共入选了691名受试者并进行分组:玻璃体假注射加上激光治疗(对照组),玻璃体内注射兰尼单抗(ranibizumab)同时予以激光治疗,兰尼单抗玻璃体内注射并延迟激光治疗组(局部治疗24周后对兰尼单抗单药治疗无反应)和玻璃体注射曲安西龙同时予以激光光凝治疗.结果显示兰尼单抗治疗组能更有效的改善平均视力,从而可防止出现中心视力丧失,同时增加了实质性视力改善比例。第2年随访时,兰尼单抗加上延迟激光治疗组有49%(n=139)的受试者视力改善,而兰尼单抗同时联合激光治疗组仅有36%(n=211) 的患者视力得到改善。此外,兰尼单抗加上延迟激光治疗组3% 的受试者出现视力丧失,而兰尼单抗同时联合激光治疗组视力丧失比例为13%。视力改善的持续时间至少在3年以上。兰尼单抗治疗组第一年 、第二和第三年玻璃体注射的次数分别为8-9次,3-4次和1-2次,且没有严重不良反应发生。兰尼单抗治疗组有3只眼睛(0.8%,n=375)出现注射相关眼内炎,不过由于研究方案导致的系统性症状没有出现。

DRCR.net制定的兰尼单抗治疗黄斑变性的原则是:DME 所致视敏度受损,治疗后不断有改善,推荐继续兰尼单抗治疗;当黄斑水肿基本稳定,再治疗变化不明显,终止兰尼单抗治疗;黄斑水肿恶化时可以重新开始兰尼单抗治疗。Genentech公司采用一月注射一次兰尼单抗至少2年的方案(此适应症被FDA批准),Novartis公司采用的方案和 DRCR.net的方案类似,Regeneron公司采用的药物是阿柏西普(aflibercept),这三个公司的研究得出了和 DRCR 研究相似的结果。

目前,玻璃体内注射抗-VEGF注射剂的方法已经取代了激光疗法,成为DME的标准治疗方法;然而当抗-VEGF治疗完全没有效果时,仍然可以使用激光光凝疗法。随着视力的改善,并不是所有接受抗-VEGF或者激光光凝治疗的DME视力都能得到改善。因此,也可以考虑其它的治疗方法,包括皮质类固醇激素和抗 -VEGF联合治疗、抗-VEGF转换因子、增加注射频率、采用外科手术等其它方法。

推荐的这些治疗方案有助于防止视力受损,但是有很多伴有糖尿病性黄斑变性的患者并没有接受这些治疗方案。医疗保健专家在对糖尿病患者进行管理时,要注意评估其是否伴有视网膜病变,糖尿病视网膜病变包括DME和增殖性视网膜病变。糖尿病患者需要定期到眼科专家(能够准确评估糖尿病视网膜病变的严重程度,同时能判断是否存在DME)门诊接受检查。尽管良好的血压和血糖控制有助于阻止糖尿病视网膜病变的发生发展,但是这并不能替代眼科检查,对于既往没有糖尿病视网膜病变的患者,建议每1-2年检查一次眼底;伴有糖尿病视网膜病变的患者检查频率适当增加,而且要由对糖尿病视网膜病变管理有经验的眼科医生进行检查。

DME的治疗前景如何?在一项多中心随机对照研究 (NCT01627249) 中,DRCR.net对三种不同抗-VEGF药物的相对有效性进行了评价,这三种药物分别为阿柏西普 (aflibercept)、贝伐单抗(bevacizumab)和兰尼单抗(ranibizumab);在另一项随机对照研究(NCT01909791)中,DRCR.net研究了伴有中心性糖尿病性黄斑变性的患者,在出现视力丧失前就开始抗-VEGF或者激光光凝治疗,是否比到出现视力丧失才开始治疗能够获益更多。对于那些能够阻止糖尿病视网膜病变进展,或者能够防止其恶化的药物,相关研究仍在进行,尽管最近还没有此类相关的药物得到审批。此外,由于目前有标准化的治疗方案,尤其是在开始治疗的最初2年,需要频繁的随访和进行玻璃体注射,目前有许多组织正在研发更好的玻璃体注射系统。可能的注射方法包括纳米技术、经葡萄膜巩膜注射、药物沉积、经巩膜注射、局部或者全身治疗,或者其它方法。最近在治疗DME阻止患者视力丧失方面取得了明显进展,在不久的将来可能会发展更快。

日光成瘾是由紫外线的类鸦片效应造成

admin Posted in 2014.08, 医学进展
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原作者:SUE McGREEVEY 哈佛医学院医学新闻(2014年6月19日)

编译:张熙 印第安纳大学Fairbanks公卫学院           审校:宋一青

尽管紫外线暴露的危害已经被证实,为什么想要阻止人们花更多时间晒太阳仍然会如此的困难?哈佛医学院研究人员在马萨诸塞州(麻省)总医院的一项新研究结果支持紫外线确实能够成瘾的理论。

科学家发现慢性的紫外线暴露可以提高小鼠循环系统中β-内啡肽的水平,如果阻断β-内啡肽,习惯紫外线照射的小鼠会出现戒断症状。该报被道刊登在了6月份第19期Cell杂志上。该研究负责人、哈佛医学院麻省总医院皮肤病学专业的Wigglesworth教授David E. Fisher解释 “我们的研究识别出一条编码在皮肤上的机体路径,皮肤通过紫外线照射引起β-内啡肽的合成与释放,并产生鸦片样的效应以及成瘾行为。” “这将为‘追寻阳光’行为可能导致多数类型的皮肤癌持续不断上升这一假设提供一个潜在合理的解释。”

一 些研究发现频繁进行日光浴的人群会出现类成瘾行为的相关证据,尤其是入组人群使用的是室内日光浴设施的研究。例如,频繁进行日光浴的人能够自然的说出紫外 线与非紫外线日光浴床之间的差别。其它的研究发现频繁日光浴个体在服用类鸦片阻断剂后会产生戒断样症状,这也提示但尚未得到证实某些物质可以规律的激活类 鸦片通道。

部分皮肤对紫外线的自然反应是被称为POMC 的蛋白质的产物,该物质可以被截断为多个小的片段,其中一个片段可以导致色素沉着。POMC的另外一个片段的加工可以导致皮肤产生β-内啡肽。目前的研究 设计目的是探讨是否该紫外线照射诱发的β-内啡肽会产生鸦片样效应,例如疼痛的缓解与依赖性。研究同时也研究了是否通路介导的效应是由皮肤中产生的内啡肽 引发的。

研究者设计给予小鼠剃毛后的后背进行6周的紫外线照射,该剂量等同于浅肤色的人暴露于佛罗里达正午阳光下20-30分钟。该剂量的 照射被限制在能够导致皮肤变成棕色但未造成动物皮肤的烧伤。在一周的第一次紫外线暴露后,动物血液中的β-内啡肽水平显著增高,研究过程中持续升高,并在 停止紫外线照射后逐渐回落到正常水平。动物的β-内啡肽水平越高皮肤变得越不敏感。但是服用一种广泛应用的鸦片通路活性阻滞剂——纳洛酮之后,紫外线照射 动物的皮肤感觉恢复到正常。习惯于紫外线照射的动物,纳洛酮治疗也会产生鸦片戒断的经典症状,例如发抖、振颤以及牙齿打颤。经过训练,使纳洛酮效应与自然 喜欢的环境相关的小鼠都总是选择进入黑色的盒子而不是有光的盒子,有光的盒子是他们没有经历纳洛酮产生症状的区域。相比之下,皮肤上的POMC产物被阻断 的小鼠或者缺乏β-内啡肽基因的小鼠都未显示在正常的小鼠接受紫外线照射后被观察到的相应的症状和反应。这证实了皮肤上存在可以被紫外线激活的鸦片通道。

据 皮肤科主任、哈佛医学院麻省总医院皮肤生物学研究中心总监Fisher 报道“在哺乳动物演变的一个特定阶段,紫外线照射通过其对维生素D的合成的贡献,最终通过自然的机制加强了哺乳动物对紫外线追寻的行为是有可能的。” “但是该行为效应可能也会导致紫外线灯光致癌的风险,现在我们已经认识到了该风险的存在。目前可替代的维生素D的来源可以更加安全而精准的维持健康的维生 素D水平,例如较便宜的口服补充剂” 。他补充到“我们发现持续的紫外线追寻真的会出现相关的成瘾行为,该发现提示降低个体皮肤癌发生的风险可能会需要积极的面对这些影响风险行为的因素,比如 促进室内日光浴,代替曾经依赖的一些比较被动的危险信息。” “我们也想知道是否日光、皮肤以及内啡肽之间的交互作用是否也会涉及到别的行为失调,是否可以代表一个可称之为成瘾的最早期的行为反应。”

社会和环境因素对人类健康的长远影响

admin Posted in 2014.08, 医学进展
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武丽,纽约眼科

环境因素包括了自然界和人为形成的众多因素,涉及范围很广,如食品、营养、化学物质、水、土地、河流、空气,以及它们的污染状况;还有不良的生活方式、不利于健康的工作环境和条件、和社会压力等,都可以影响人类的健康,特别是在现代社会,与常见的多发病的有密切关系。目前,这种流行病学的相关性得到表观遗传学研究的支持,分子生物学和分子病理学的证实。本文重点介绍与现代生存和生活密切相关的,对人类健康又明显影响的环境因素。虽然现在我们不能完全避免或不使用这些人为的产品,但要加强对这些有损健康物质的认识和识别, 尽可能地少接触和暴露于此类物质环境中。

第一类,内分泌系统干扰化合物(Endocrine-Disrupting Compounds, EDCs):也称为潜在性的内分泌干扰物(the potential endocrine disruptors, TEDX)。据2013年的资料,大约有1000 多种化学物质被列为EDCs。(www.endocrinedisruption.com/endocrine)它们多属合成化学物质,以不同的方式干扰人的内分泌系统的正常功能, 包括那些对激素合成、分泌、转运、结合和代谢等产生影响的化学物质,和那些结构类似于激素或能够阻止激素活性的化学物质。现在已知,EDCs不但影响内分泌系统的腺体和功能,还可影响与人体和发育相关的激素、受体和信号通路, 包括生殖系统和胎儿发育、神经系统和行为医学、免疫和代谢系统、基因表达、肝、骨骼和许多其他器官、腺体和组织。内分泌系统干扰化合物广泛地存在于我们的周围,与日常生活密切相关,多年来的观察和研究已证明许多化学成分可以引起一系列不利于健康的问题,包括癌症,死亡,先天畸形,认知功能的发育迟缓等。

EDCs的化学结构多种多样,有自然生成的(如大豆异黄素), 也有一部分是我们的日常生活商品(如咖啡因/茶碱兴奋剂);还有一些有明确的毒性,如铅、砷、二氧杂芑类(dioxinx)、苯和甲苯;但大部分的EDCs是合成的化学物质, 包括塑化剂(plasticizing agents)、含氟的界面活性剂(fluorosirfactants)、有机磷农药(pesticides)、灭草剂(herbicides)、常用作乳化剂(emulsifiers)和表面活性剂(surfactants)的邻苯二甲酸盐(phthalates),牲畜和鸡饲料添加剂,瘦肉精(多巴酚丁胺,dobutamine )和动物生长促进剂 (雷托帕明, ractopamine),多环芳香族碳氢化合物 (Polycyclic Aromatic Hydrocarbons,PAHs) 等等。Shanle 等人通过筛选环境中存在的6000多种化学合成物, 其排列最前面的24种都具有雌激素样活性,可以干扰经雌激素受体-α 和受体-β中介的正常的雌激素信号通路。EDCs既可以改变基因组性(核内的)的雌激素活性, 也可以改变非基因组性(核外的)的雌激素活性。主要有三种干扰方式:1. 通过激素-受体-配体途径,细胞受体通常和内源性的雌激素结合,但许多和受体结合的配体,可以是外源性的,EDCs具有选择性地与雌激素受体的配体结合的特性,从而干扰雌激素的正常活性和功能,以及表现出EDCs的毒性作用;2.经转录因子的间接方式,如b-肾上腺素受体的兴奋剂和芳羥(aryl hydrocarbon receptor ,AhR) 受体的兴奋剂;3. 间接地通过干扰雌激素合成酶和代谢酶的活性。饲料添加剂的瘦肉精和动物生长促进剂,在化学结构上类似于β-肾上腺素受体兴奋剂,首次被鉴定出也是雌激素受体-α中介的基因转录的激活因子。某些内分泌干扰化合物能够改变神经传递和改变神经网络的形成,由此,引入“神经干扰化学物”的概念,作为神经系统病变的病因。已有证据提示,抑郁症和曝露于神经干扰化学物而引起神经变性有关,这些内分泌干扰化合物通过神经类固醇激素受体和异型生物质受体而起作用。神经干扰化学物低剂量曝露能够使幼年脑的特别基因区域发生不完全的甲基化,造成后代,甚至几代人的神经发育和脑功能的损伤。

现代生活环境使我们常不知不觉地暴露于这些EDCs,虽然有些含量或浓度很低,处于所谓的“正常范围” 以下, 但长期接触和曝露于EDCs会有较高的危险导致某些疾病的出现。近年来,大范围的人群的调查检测,人的血清中、母体和脐带血中均检测到EDCs,胎盘对EDCs非常敏感,是EDCs的损伤靶器官之一,大部分EDCs能够穿过子宫,子宫内即便存在极低量的内分泌系统干扰化合物,也可以导致胚胎的发育和程序的改变,造成发育障碍和生殖系统疾病,间接地和长期地影响后代的健康,并有可能将这些疾病/异常遗传给后代。

双酚A环氧树脂(bisphernol A, BPA):BPA是一种合成雌激素, 曾用于避孕药的研究。但使它成为广泛应用的合成化工产品,是作为一种塑化成型剂,它随着塑料制品的广泛应用而无处不在。由于高产量、广泛应用、曝露范围大,对人类卫生健康构成最大威胁,已被确定为首要的威胁人类健康的EDCs,是目前研究最多的EDCs之一 。BPA常存在于聚碳酸脂塑料制品中,如婴儿奶瓶、水瓶、食物和饮料的罐装内层的涂料和塑料包装材料、儿童玩具、光盘/DVD、 电话、家用厨房产品(如微波炉, 冰箱保鲜盒,食品保存盒)、体育安全器材、热敏打印机纸、和飞机、汽车、粘着剂、工业用保护涂层、和汽车的原材料等工业。还用于抗真菌,抗氧化,灭火材料,医学上,用于眼镜的镜片、牙齿整形牙套和复合材料,以及医学仪器等。我们的家庭环境的饮用水和家用物品的尘土里也常见存在。有资料显示,平均每天的被动摄入量不等,从1.6ug/公斤体重到100mg/公斤体重。 在美国,394 成人尿液标本,95%的检测出BPA,清楚地显示非常严重的BPA污染环境。 在一项哈佛大学进行的小样本的BPAs的检测实验,实验前,83%的人的尿液中检测出BPAs。然后,让受试者打印和处理热敏打印机发票,连续和反复接触发票两个小时后, 100%受试者尿液检测出BPAs, 并且BPAs的浓度显著升高。但在另一组,让受试者戴上手套,进行打印和处理热敏打印机发票后,尿液的BPAs的检出率和浓度与受试前比较无差异。这项实验表明,如果我们在日常生活中进行适当的自我保护,就可以大大降低曝露于BPAs环境的危险。

BPA的类雌激素作用,不仅是内分泌系统的干扰剂, 导致生殖系统的毒性,还可有其他的不利影响,包括对肝脏的损害,干扰胰腺胰岛素分泌细胞的功能,甲状腺激素的解构剂。经常接触和使用含BPA的日用品可能与前列腺增生、生殖系统造成的不孕、流产等,和肥胖有关;对卵细胞的成熟分裂也有影响,造成胎儿的染色体组型的变化,和形成多囊卵巢综合症。动物实验显示,出生前期和出生后围产期阶段,如果曝露于BPA,与体重增加、前列腺癌和乳腺癌、生殖功能失调和慢性健康问题等高度相关。在母鼠的饲料加入BPA,可经过胎盘进入和积聚于胎儿体内。美国已于2011 年,禁止含BPA的塑料用于制备婴儿奶瓶和幼儿塑料杯等商品。

第二类,有机锡化合物(organotins):有机锡化合物是一类含锡金属的有机化合物。因为它们可以有潜在的造成肥胖和脂肪形成的效果,也称为肥胖素(obseogens)。有机锡化合物常用于船体表面的涂料和渔网,农业的杀虫剂和杀鼠药。这些应用可以造成周围环境的有机锡化合物的大量严重污染。水的污染使鱼类和贝壳类等生物含高浓度的有机锡化合物,食用了被污染的海鲜类食品是人类体内有机锡化合物增高的主要途径。儿童摄入的有机锡化合物可能比成人摄入的高达8倍。现在已知,有机锡化合物可影响干细胞和DNA的甲基化状态,可能是造成肥胖症快速上升的原因之一。有机锡化合物还影响其他的内分泌组织,如松果体、甲状腺和性腺。 若剂量大还可影响骨、中央神经系统和消化系统。有机锡化合物是免疫毒性物质,伴随子宫和胎盘的损伤可导致不孕和胎儿死亡。

第三类,社会环境和生活方式:社会环境,特别是灾难性的经历对人和动物的生活、精神、健康、疾病和死亡率的有巨大的影响。我们如何生活和怎样生活也会对我们的环境和我们周围的人与物产生社会反响。很多实验资料和流行病学的调研揭示了50多年来的工业化现代社会对人类的社会生活习惯和生理活动所产生深远的影响。 生活方式的变化被认为是现代疾病的主要原因之一, 包括肥胖、 II型糖尿病、失眠症、压抑症等精神异常、和某些癌症。通常我们忽视生活方式对健康的干扰现象,因为它们不像有毒物质那样地明确损伤组织和细胞。但现在认为,当生活方式和其他环境因素协同,所产生的相互作用就可以改变我们的表观基因组,影响基因再编程和表达。以下是一些模拟人类社会的生活方式和行为的动物模型的实验资料,揭示了环境因素对组织细胞的分子生物学和表观基因组的影响。

生活方式与生物钟:地球上的绝大部分的生物是按照24小时的昼夜节律生活的。光线是昼夜时间的主要提供者,也称环境钟(zeitgeber),生物体内的24小时的昼夜节律变化,称为生物钟,它管理着生物的许多重要的社会行为和生理活动过程,比如睡觉/清醒,感觉,体温,激素分泌和代谢。人类是昼行生物,即主要活动于白天, 晚间则为休息时间。生物钟的组织结构由中心生物钟和周边生物钟组成,中心生物钟指挥周边生物钟,同步协调;同时,二者也可由环境钟重新调整,如时差的现象。中心生物钟位于下丘脑前部的视交叉上核,有2万个神经元,通过视网膜-下丘脑通路接受光信号。周边生物钟由位于脑的其他部位和周边组织共同形成。周边组织包括主要的代谢组织,如肝、胰腺、脂肪、肾、心、肌肉和肠道组织,由中心生物钟产生的神经信号和激素信号指挥周边生物钟进行进食/禁食的周期。周边生物钟也接受非光线的信号,如社会关系、行为反应和态度、进食、营养的摄入和限制的活动等,这些信号对中心生物钟也产生反馈影响。研究表明生物钟通过转录作用(transcription)控制生理机能。小鼠的转录组学(transcriptomics)的研究揭示,整个转录分子组谱的3%-20%的转录分子具有昼夜节律特征和组织细胞特异性,与细胞功能高度相关。在中心生物钟组织中,具有昼夜节律的转录分子包括那些参与小鼠运动器官活动相关的蛋白-神经多肽合成、分泌、降解,和调节的基因。而周边生物钟组织,如在肝脏,具有昼夜节律的转录分子是那些参与糖、脂肪、和外源性的抗生素代谢的基因。现代生活延长了夜间活动,例如夜班工作,超时工作,夜餐,干扰睡眠,和缺觉等, 使体内的生物钟和代谢节律不协调,由此干扰了正常的生物钟和体内能量稳态。有资料显示,夜班工作的人有较高发生代谢疾病的危险, 如糖尿病和心血管疾病。在睡眠不佳,缺觉,和吃夜餐的人中也观察到同样的情况。由此可见,保持良好的生活规律是维持健康状态的基础。

饮食习惯与肥胖症和糖尿病:人的调查研究资料推测肥胖症和糖尿病的急速增加是与糖摄入过多和运动减少有关。表观遗传学的动物实验提供了一些有价值的资料。从遗传学角度讲,实验用的大鼠和小鼠对糖尿病没有遗传易感性。但通过人为的方法,如链唑霉素注射或输入高糖,可制造出糖尿病的动物模型,由此产生的糖尿病和相关的异常可遗传给后代,如雌鼠糖尿病可引发后代高血糖症。如果怀孕前有糖尿病,其后代也会发生糖尿病。若给第一代(P1) 大鼠使用链唑霉素,可在其后代(F1)的后代 (F2) ,即第三代鼠的胎儿中发现糖尿病的病理损伤特征,表现为胰腺的胰岛细胞增生和胰岛β细胞脱颗粒。但这些病理变化,并不出现在正常对照组的F2胎儿中, 这些F2代的胎儿的母鼠(F1)生于正常、未用链唑霉素的祖母辈的(P 1) 大鼠,后代发生糖尿病的这种遗传的特征由雌性鼠传递,雄鼠不传递。糖尿病也可因营养饮食,主要是糖摄入量过高而诱发, 如果在大鼠怀孕的后期连续输葡萄糖,就可造成轻度的高血糖症。而这些有轻度的高血糖症的雌鼠的后代同样出现轻度糖耐量异常和胰岛素分泌减低,随年龄增加,发生高血糖和严重的糖耐量降低。清楚地表明怀孕期间糖摄入过量,不仅自身发生高血糖和糖尿病的病症,还遗传给后代。类似的小鼠实验也显示,由链唑霉素造成的糖尿病和糖耐量降低可遗传至6代以上。

为了观察限量饲料和加强运动对肥胖症的作用, Wheatley 等人采用高脂肪饲料引发小鼠形成肥胖症,然后进行限量饲料和加强运动等方法,观察对小鼠肥胖症有何影响。实验结果显示,限量饲料和加强运动均可减少肥胖,降低胰岛素和肥胖激素(leptin)的水平,但只有限量饲料的方法可以增加脂肪细胞因子和胰岛素的敏感性。基因表达分析显示,限量饲料使496个基因表达发生特异的改变,运动可使20个基因的表达发生变化。在这496个表达改变的基因中,有17种是与碳水化合物代谢和葡萄糖载体基因有关,包括葡萄糖载体4。进一步用染色质免疫沉殿(ChIP)分析葡萄糖载体4,发现葡萄糖载体4基因的启动子区域,组蛋白4的乙酰化增加,提示限量饲料和加强运动均可通过表观遗传的机制,调节脂肪组织转录子组的表达。另一组动物实验,将小鼠分为两组,一组随意饮食,一组限制饮食,每天饲料量仅相当于随意饮食组饲料量的50%-70%。两组相比,限制饮食的鼠可以增加寿命,延迟许多老年疾病的发生。越来越多的资料显示,诸如饮食习惯,生活方式和社会等外界环境,对我们的健康有潜移默化影响,当某种疾病或综合症持续增加,可能暗示这些以往被忽略的环境因素已改变了疾病患者的表观基因组,并且,这种改变可以传给后代。

空气污染:多环芳香族碳氢化合物 (Polycyclic aromatic hydrocarbon, PAHs)是常见的空气污染来源之一,通常以100多种化合物的形式存在于我们的环境中,不同化合物的分解方式有很大差异,有的容易变成气体散发到空气中,但大多数不易被分解,可在环境中存留相当长的时间。PAHs 可以是大自然的产物, 也是人为的产物。煤矿,石油,天然气的开采产生PAHs,垃圾处理过程燃烧不充分也能产生PAHs,汽车油料燃烧不充分,尾气中含大量的PAHs;PAHs常用于染料,塑料和有机磷农药(pesticides)等产品的制造。PAHs也是一种被确定的化学致癌剂, 有多种靶向基因,包括肿瘤抑制基因p53p16 , 并且改变Alu 和LINE1 重复片段的甲基化状态,参与肿瘤的发生发展。已有资料显示空气污染可以影响表观遗传学的状态,包括DNA的甲基化和miRNAs表达的改变。生活在高污染的城市,T细胞的FOXP3基因的DNA甲基化增加和脐带血白细胞的ACSL3 DNA 片段甲基化增加, 这两种基因均与哮喘的发生有关。据人的流行病调查,PM2.5 和PM10 的空气质量与白细胞和粘膜上皮细胞的Alu 和LINE1 重复片段的去甲基化有关,也与产生一氧化碳的基因—NOS2A 的DNA甲基化状态改变相关。这些甲基化状态的变化与呼吸道疾病发生有密切的关联。

晚育与生育能力:女性随年龄增长,生育生殖能力下降。子宫受孕能力减低,流产增加。卵子质量的下降,如卵子纺锤体异常和非正倍体的卵子的数量增加,卵子线粒体功能下降,最大程度上限制了高龄妇女的生育能力。环境因素可大大地影响减数分裂的能力和卵子基因质量,年龄和环境因素可一起作用而影响生殖生育的年龄。实验资料显示孕产小鼠曝露于BPA,可增加减数分裂的错误。 营养对月经开始的年龄以及卵子的质量都有很大影响。月经初潮的年龄与身体高度正相关,与体重和体重指数(BMI)负相关。限制孕妇的热量摄入,或在动物实验中,对去除Pgc1a基因的孕鼠,限制热量摄入,能够防止与高年龄有关的一些卵细胞内细胞器的异常改变,如卵子非正倍性的增加、纺锤体的异常、染色体的错位和线粒体的功能障碍。总之,有很多环境因素影响女性的生殖生育的年龄和持续时间。一生中持续高热量的摄入可提前月经来潮的年龄,加速卵子质量的下降,导致生殖生育功能的过早衰退。环境因素不仅对卵子质量的影响是即时效应,对其他的生殖器官和内分泌器官的影响也是即时效应。生殖生育推迟增加了卵子曝露于环境因素的潜在危险。与代谢、饮食摄入、能量消耗、和内分泌功能有关的基因遗传变异和表观基因组修饰作用都可能与上述的那些环境因素相互作用而影响生殖年龄。表观基因组修饰作用如何影响卵子、 卵巢、 卵泡细胞和子宫的功能还需要进一步的仔细深入研究。

抚养行为对婴幼儿发育的影响:在婴幼儿发育阶段,婴幼儿所处的环境和应激反应对其表观基因组的改编和修饰产生影响, 造成婴幼儿阶段行为举止反应变化,成人阶段后,增加了情绪和焦虑性疾患的危险。这些与行为举止反应相关的变化已得到相关的脑组织学,基因表达和DNA 甲基化等实验资料的支持。在神经精神功能障碍的病生理机制中, 5-羟色胺(serotonin)的神经传递起关键作用。动物实验观察发现,猴子出生后早期阶段,与母猴抚养对比,由同辈抚养的小猴会表现不同的行为举止。断层扫描技术显示,由同辈抚养的小猴的大脑组织中的总体5-羟色胺-1A(serotonin)受体密度降低,但在背侧中线前额叶皮层的5-羟色胺-1A受体增加。显示了5-羟色胺-1A受体密度的脑区域性分布和性别的差异,支持以往的观点:5-羟色胺-1A受体密度降低增加了与应激相关的神经精神功能障碍的发生。Weaver 等观察研究显示糖皮质激素受体的启动子区域,DNA甲基化状态直接与生后第一周的看护关照经历有关。由母鼠养育照看长大的后代雄鼠会经常表现舔舐和皮毛梳理的行为,有较好的抗压能力,这些雄鼠大脑的海马回皮质的糖皮质激素受体启动子区域的DNA为低甲基化状态,糖皮质激素受体的基因高度表达;相反,若由同代鼠照看长大的鼠,情绪紧张,反应强烈,抗压能力低。

可卡因的滥用—可卡因增加小鼠脑伏隔核的DNA胞核嘧啶-5-甲基转移酶-3A(DNMT3A)的表达,即使不再使用可卡因,这种已增加的表达依然可存在相当长的时间,这可能是可卡因滥用上瘾的原因。长期的社交挫败感也增加脑部伏隔核的DNMT3A的表达。DNMT3A是一种代谢酶,可将甲基转移到DNA的特别CpG结构上,完成DNA结构的甲基化反应。动物实验显示,如果脑内注射蛋氨酸(甲基的提供者)就可以降低可卡因的作用;若注射一种DNA甲基化的非核苷酸抑制剂可以加强可卡因的作用。这些结果表明不良的生活方式可以改变其靶组织的表观基因组的状态,表观基因组的状态又决定了人的行为,形成不良循环。

本文重点地介绍了多种内分泌干扰化合物,BPA,有机锡化合物,和生活方式等社会和环境因素,以及它们如何影响人类的健康,增加疾病的易感性或导致疾病的危险。

自闭症生物标记物的相关性

admin Posted in 2014.06, 医学进展
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                                                 作者:Helen Ratajczak, PhD

                                                 编译:彭璐

自闭症(英文:Autism)又称孤独症,被归类为一种由于神经系统失调导致的发育障碍,不能进行正常的语言表达和社交活动,常做一些刻板和重复性的动作和行为。自闭症的病因目前尚不清楚,可能与遗传或免疫系统异常,如淋巴细胞数量减少,辅助T细胞和B细胞数量减少、抑制-诱导T细胞缺乏、自然杀伤细胞活性减低等有关。还可能与多种神经内分泌和神经递质功能失调有关。 More »

对自闭症患者及家庭的脑体呼应新概念与方法

admin Posted in 2014.06, 医学进展
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作者:玛莎赫伯特医学博士,麻省总院小儿神经科

编译:陈遥

这里谈谈自闭症的新概念及干预方法。自闭症患者的数量持续上升,不仅仅是遗传的原因,环境因素事实上起着很大的作用。许多自闭症患者是具有天赋的,他们的问题往往是表达和协调方面,并不是缺乏才能。自闭症患者存在异常的地方不只是大脑,而是全身多系统的障碍。自闭症不是终身的问题,自闭症是可变的,易变的,可治疗的,一些人会失去症状,一些人有一些巨大的潜力。 More »

癌症治疗的意外副作用

admin Posted in 2014.04, 医学进展
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谭睿,M.D,PhD

肿瘤的最终目标是开发出杀死癌细胞,防止他们复发并使健康细胞完好无损的治疗方法。研究人员最近开始尝试通过开发针对“癌症干细胞”的药物以阻止肿瘤复发,它在传统的化疗后存活下来,可能会产生新的恶性肿瘤。

一种新的利用果蝇的肿瘤药物筛选发现,一半的干细胞靶向化疗药物可能产生肿瘤复发的副作用,包括一些美国FDA批准的药物。

实验表明,部分化疗药物不仅会杀死果蝇中的肿瘤干细胞,而且也会引起正常干细胞的过量增长。因为人类与果蝇某些关键的生物机理相似,所以这一发现可以解释为什么有时人类肿瘤治愈后又会重新长出来。它也可以帮助我们选择或发展更安全的化疗药物。

“我们发现,一组化疗药物损伤正常干细胞在活体中的微环境,而引起干细胞过度增殖的反应。”第一作者米歇尔马克斯坦这样说道,她原为哈佛医学院博士后研究员,现在是马萨诸塞阿默斯特学院助理教授。“这种副作用可能有助于肿瘤生长,但其实这些药物的本意是用来抑制肿瘤生长的。”
“干细胞对环境十分敏感。然而,药物靶向肿瘤干细胞的大量测试都是在体外或实验室中进行的。”哈佛医学院的发育生物学教授,这个研究的主要研究员诺伯特。玻瑞门补充道:“我们的研究结果强调了在体内研究这些药物的重要性,这更反映在人体内环境的真实情况。”同时他指出:“生物果蝇可能是一个强大的做药物筛选的系统,因为它没有过分简化生物过程。”

这些实验结果近期会在网上的美国国家科学院院刊发表。

意想不到的发现

玻瑞门的研究小组在一个偶然的机会创造了果蝇模型。当研究人员发现了一个导致果蝇的肠道有肿瘤生长现象时他们调查了不同的细胞信号转导途径。他们意识到他们可以利用这些果蝇来测试抑制肿瘤的化合物。

马克斯坦开发了一个简单的筛选方法,它可以快速测试数以百计甚至数以千计的化合物并且通过确认已知的14种应用在人身上的化疗药物也破坏了苍蝇的肿瘤从而验证了模型。

然后她在正常的果蝇测试相同的14种药物,预期很少或者根本没有影响的结果。相反,她发现了珀瑞门在叙述中所称的“意外发现”:某些药物引起了“难以置信的干细胞的增殖。”

该小组认为,这些药物破坏了果蝇肠道中的一个生物过程,这个过程可以和人体中与癌症有关的炎症相联系。

珀瑞门和马克斯基于他们的发现确定了干细胞靶向化疗药物分类:那些抑制肿瘤而不影响正常干细胞为一类,和那些抑制肿瘤同时也刺激正常干细胞的过度增生的为另一类。他们提出,第二类型的药物可能可以与消炎药相组合以尝试抵消副作用,但是更好的选择是直接使用第一类型的药物,即可完全的避免副作用。

接下来,研究小组测试了6100种候选药物的集合,并确定了10个可以无副作用消灭苍蝇肿瘤的药物。

“包括合成激酶抑制剂,已知的细胞毒性药物,从真菌和中国药材中提取的天然产品等在内的各种化合物扩大我们潜在的抗癌药物的目录。”马克斯坦说道。

珀瑞门的实验室研究的是基本生物过程,所以他不打算继续任何药物的开发研究,但他希望其他人会考虑使用果蝇以及其他模式生物如斑马鱼进行筛选技术研究,其中果蝇在世界各地的实验室变得越来越受欢迎,用来测试各种疾病的新的候选药物。这项研究是由美国国立卫生研究院(批准号5RC1CA146268)以及霍华德休斯医学研究所资助进行。

2014 妇产科进展

admin Posted in 2014.04, 医学进展
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刘子韬医师,塔夫茨医学中心妇产科

1.   非介入法产前(NIPT)诊断胎儿染色体数目异常:胎儿的染色体数目异常(如唐氏综合征)可以导致胎儿的多发性畸形和智力障碍,产前的正确诊断可以尽早的帮助产妇和医生制定诊疗计划。对于高危孕妇,传统的介入式的产前诊断方法如羊膜腔穿刺或胎盘绒毛取样都存在流产的风险。现在通过非介入的方法通过检测母亲血液内的胎儿的DNA, 可以同样有效的诊断胎儿染色体数目异常,同时没有导致流产的可能性。目前该方法只建议用于高风险的孕妇,如年龄35岁及以上或传统的血液标志物检查异常。

2.   39-41周是正常胎儿的最佳出生孕周:一直以来,全世界的准妈妈们都被告知在胎龄37周~42周之间出生的新生儿属于正常的“足月儿”,拥有相对更佳的健康状况。但现在认为出生于39~41周之间的新生儿才属于真正意义上的足月儿。 新定义旨在阻止医生与患者过早(小于39周)进行不必要的引产与剖腹产。越来越多的研究表明,39周之前出生的婴儿在发育程度上略微落后,这主要体现在呼吸、听力与未来的学习能力上。其原因在于新生儿约1/3的脑部发育在35~39周之间完成。而41周以后出生的婴儿也同样存在着一定健康风险。

3.   妊娠先兆子痫(Preeclampsia)的诊断:5%-8%的妊娠合并先兆子痫, 产妇会有子痫 (抽搐),胎盘早剥,脑出血等风险。 以前的诊断标准是妊娠20周后出现高血压并有蛋白尿。现在新的诊断标注是妊娠20周后出现高血压同时具备蛋白尿或者终端器官功能异常。根据新的标准,以前的一些妊娠合并高血压的患者或者是不典型先兆子痫的患者可以被诊断为先兆子痫。

4.   常规切除输卵管:以前妇科手术时,输卵管经常被全部或者部分保留。新近的科研表明保留输卵管可以增加晚期卵巢癌的可能性。如果生育已经不再是患者的生命中的选项,建议在子宫全切或者其他妇科手术时行输卵管全切术。

5.   子宫颈癌的筛查:妇科年检时通常要检查宫颈脱落细胞(Pap smear)以排除子宫颈癌的可能性。对于没有异常细胞或者是高危型人类乳头瘤病毒(HPV)感染的女性,以前建议在30岁后每3年复查宫颈脱落细胞和高危型人类乳头瘤病毒。 现在建议每5年复查一次。但是女性应当仍然每年进行妇科年检。

6.   网片修补盆底脱垂:网片修补曾经被大量用于修补盆底脱垂,如子宫脱垂,阴道壁膨出。但是随着时间的流逝,大量的并发症开始出现。现在网片修复建议用于子宫脱垂和阴道壁前壁的修复。

7.   机器人在妇科手术中的应用:达芬奇机器人可以提供3维图像,10倍的放大和灵巧的手臂,受到妇科医生的欢迎。但是也存在耗费和人员要求高的缺点。机器人在妇科恶性肿瘤和盆底病变的手术治疗中是有优势的。但是在大多数妇科良性病变的治疗中并无优势。

胰腺癌的治疗: 最新治疗与展望

admin Posted in 2014.02, 医学进展
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纪永莉 医师,肿瘤科

胰腺癌是一个令人谈虎色变的癌症。 它发病隐匿,一经发现通常已有转移。即使无远端转移,但局部侵入血管 (locally advanced),或病人体质较差,也无法手术。如无法手术,它是高度致命的恶性肿瘤之一,其估计5年生存率低于5%。 即使手术,癌症复发率可高达 80-85%。 放疗在胰腺癌作用有限,通常很少单用,通常与化疗联合治疗。健泽(吉西他滨, Gemcitabine, Gemzar)单药治疗一直是治疗转移性胰腺癌的标准方案几十年. 总的中位生存期不到一年. 如果病人无法耐受化疗,通常不能超过 4个月。

胰腺癌强烈需要新的治疗方案。尽管化疗和分子生物学的最新进展层出不穷,胰腺癌的治疗方案却着实有限。在过去的40年里,几个联合疗法的研究很少或没法与吉西他滨单药相比。

直到2011年,亚叶酸,5-氟尿嘧啶,伊立替康和奥沙利铂 的多药组合方案( FOLFIRINOX )发表在当年最权威的《新英格兰医学杂志》。这个多药联合方案提供4.3个月增加中位生存期 (median survival),一年存活率可达 45% (单药 Gemcitabine一年存活率 15-20%), 但是毒副作用大, 仅适用于一组选定的胰腺癌患者。通常这类病人年轻体健,尽管毒副作用大,强烈希望延长生存期,这样可以和家人有更多的时间, 甚至也许奇迹会发生(新药出现)。即使如此,我们最初很少给以全剂量。病人也经常开始信心满满,然后受不了癌痛或化疗的折磨,中途放弃治疗。

2013年九月六日,FDA批准吉西他滨与白蛋白结合型紫杉醇  (nab-paclitaxel, Abraxane) 组合治疗胰腺癌. 这一方案同样发表在最权威的医学杂志《新英格兰医学杂志》。紫杉醇本身是一种疏水性,亲脂性分子。白蛋白结合型紫杉醇比紫杉醇更有效穿越内皮细胞层。白蛋白结合型紫杉醇最初是在2005年1月被FDA批准用在转移性乳腺癌, 在2012年10月被批准用于转移性非小细胞型肺癌使用。这个组合方案的优势在于有效低毒, 它能增加中位数 生存期1.8个月 (从单药的3.7月提高到 5.5月), 1年的总生存率达到35%。 虽然没有 Folfirinox 有效,我们目前经常推荐这个方案,病人容易耐受,完成治疗。

在刚刚过去的一年一度的临床肿瘤学会-胃肠肿瘤年会 (ASCO, GI annual conference, Jan 17-19th 2014),一项新的报道令人兴奋。这是个 2期试验 (phase II clinical trial); 这是第一次随机化的研究;它表明免疫治疗有可能有效治疗胰腺癌。值得指出,免疫治疗在过去几年里在黑色素瘤的治疗取得突破性进展, 它通过刺激或增强机体本身的免疫系统来对抗癌症。但在胰腺癌,这项研究仅仅是第一步。 结合两个抗癌疫苗,(而不是给与单药治疗),双打治疗转移性胰腺癌,中位数 生存期 6.1 months, 1年生存率还没有结论  ( this is interim analysis). 最引人注目的是,和化疗相比,毒副作用很少很小。

晚期胰腺癌具有预后极差。11个月最好的报道中位生存期来自一线治疗的化疗方案FOLFIRINOX 。然而,由于其毒副作用,只有优胜劣汰的一些患者有资格, 有可能接受这种治疗。 对于胰腺癌患者,二线治疗以及三线治疗有迫切需要。这项新的研究旨在刺激对胰腺肿瘤细胞的免疫反应,有可能是比化疗更好的创新战略。 根据美国临床肿瘤学会, 他们也在寻找方法,结合这两个疫苗(GVAX/CRS-207)与免疫检查点抑制剂如易普利姆玛 (Ipilimumab)和anti-PD-1/PD-L1。我们拭目以待。

2013年血脂管理指南新变化

admin Posted in 2014.02, 医学进展
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许海燕 医师,心脏科

众所周知,血脂异常是心脑血管疾病的重要危险因素,尤其血胆固醇水平与动脉粥样硬化、冠心病、脑中风及外周血管病的发病有密切关系,大量流行病学及临床研究均已证实积极控制胆固醇水平可明显延缓动脉粥样硬化性疾病的发生发展、降低心血管不良事件的发生率和死亡率。

既往各国血脂异常防治指南、冠心病治疗、心血管病预防指南均提出,血脂管理首先要对患者进行危险分层,根据患者的血胆固醇水平、心血管疾病患病情况、危险因素等综合评估,将患者分为低危、中危、高危、极高危,然后根据危险分层决定是否针对胆固醇主要是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(“坏”胆固醇)和非高密度脂蛋白胆固醇(non HDL-C)采取治疗,以及他汀类药物治疗后应达到的LDL-C、non HDL-C目标值。

而2013年11月美国心脏病学会(ACC)与美国心脏学会(AHA)联合制定的《2013 ACC/AHA控制胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病风险指南》与以往指南不同,其最大变化是取消了LDL-C和non HDL-C的特定推荐目标值,也就是说,对合并有心血管疾病的患者不再推荐LDL-C低于100mg/dL(针对高危患者)甚至70mg/dL(对极高危患者)的目标值,而是明确指出从他汀类药物获益的人群及其用药强度。新指南要点如下:

1. 坚持健康的生活方式是控制血脂异常以减少未来卒中及心血管事件发生的基石。

2. 明确他汀类药物是调脂治疗减少心血管病事件的第一推荐药物,推荐四类人群应接受中等或高强度他汀类药物治疗作为心血管病的一级、二级预防,这四类他汀类药物受益的人群包括:

1)  年龄<75岁、有临床动脉粥样硬化性心血管疾病的患者,包括冠心病、缺血性卒中、一过性脑缺血发作和动脉粥样硬化性外周血管疾病,推荐采用高强度他汀类药物治疗,使LDL-C水平至少降低50%,除非存在禁忌证或出现不良事件。对于>75岁的心血管病患者可以考虑中等强度治疗;

2)   LDL-C水平³190mg/dL的患者应首先检查有无继发原因,对于³21岁的LDL-C水平³190mg/dL的患者包括家族性高胆固醇血症患者,治疗推荐高强度他汀类药物治疗,使LDL-C水平至少降低50%,除非不能耐受;对不能耐受高强度他汀药的患者,也建议给予可耐受情况下最大强度治疗,之后可以考虑联合应用非他汀类药物以使LDL-C水平进一步降低,但要评估综合效益和药物安全性;

3)  年龄在40~75岁的2型糖尿病患者, 如果LDL-C水平在70~189mg/dL之间,也无动脉粥样硬化性心血管疾病证据,推荐采用中等强度他汀类治疗,使LDL-C水平降低30%~50%;如果10年动脉粥样硬化性心血管疾病风险预测>7.5%,则建议采用高强度他汀类药物治疗;对于<40岁和>75岁的患者则要综合评估患者的可能获益、副反应以及患者意愿。

4)  对于40~75岁、LDL-C水平在70~189 mg/dL之间,既无心血管疾病证据,也无糖尿病的患者,如果计算10年动脉粥样硬化性心血管疾病风险预测>7.5%的患者,推荐采用中等或高强度他汀类治疗。如果其10年动脉粥样硬化性心血管疾病风险预测5%~7.5%,则医生与患者商议,评估获益与可能的不良反应来决定是否给予中等强度他汀类药物治疗。

但是对无动脉粥样硬化性心血管疾病的女性以及年龄>75岁的无临床心血管疾病患者,是否可将他汀类药物作为一级预防降低风险还存在争议。

高强度治疗:建议瑞舒伐他汀20—40mg或阿托伐他汀40-80mg。中等强度治疗,建议瑞舒伐他汀5—10mg或阿托伐他汀10-20mg或辛伐他汀20-40,普伐他汀40-80mg,洛伐他汀40mg,氟伐他汀每天80mg,匹伐他汀2-4mg。

因此,新指南对不同患者推荐中等强度或高强度他汀类药物治疗,以及相应的各种不同他汀类药物的剂量,通俗地说是“弃目标,选强度和剂量”。由于无足够证据支持其它非他汀类降脂药物能降低心血管病风险,并考虑到这些药物的潜在副作用,故不常规推荐这些非他汀类药物用于心血管病预防。

3.将全面风险评估体系应用于动脉粥样硬化性心血管病的一级预防,推荐应用新的汇总队列风险评估公式以预测未来10年心血管风险;推荐他汀类药物明确应用于高风险并可以从该治疗中明显获益的人群;在临床实践中,建议医生和患者在启用他汀类药物前先进行商讨。

4.强调个体化治疗。特别关注他汀类药物的安全性,严密监测大剂量、长期应用他汀类药物的不良反应,尤其是肌肉的副作用,对服用多种药物、既往有肌肉疾病、肝病病史、肝功能异常患者、以及老年人更要考虑药物的安全性,对亚裔人群也要注意监测和调整剂量。具体临床实践中要评估每个患者应用他汀类药物的净效益(获益及不良反应)。因此不再强调过去的“胆固醇越低就越好”的口号。

新指南引起了心血管学界颇多争议,有人认为取消降脂目标值过于武断。普遍认为强化降脂治疗不应等于强化他汀剂量,一味地推荐固定高强度高剂量他汀药而没有考虑人种、地域、合并疾病、基线LDL-C水平的差异,以及长期大剂量服用可能带来的副作用,也过于激进。已有研究表明,他汀药剂量加倍,疗效只增加5-7%,反而可能增加了药物的毒副作用。所以,虽然新指南出台,医生和患者也要客观地看待,尤其我们亚洲人群更要谨慎。而且,虽然新指南放弃了胆固醇治疗目标,但并不意味着无需重复测定LDL-C,毕竟胆固醇水平仍是他汀药物的疗效指标以及患者能否获益的重要标志物。

(许海燕:北京阜外心血管病医院心内科,Brigham and Women’s Hospital心内科访问学者)