癌症治疗的意外副作用

admin Post in 2014.04, 医学进展
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谭睿,M.D,PhD

肿瘤的最终目标是开发出杀死癌细胞,防止他们复发并使健康细胞完好无损的治疗方法。研究人员最近开始尝试通过开发针对“癌症干细胞”的药物以阻止肿瘤复发,它在传统的化疗后存活下来,可能会产生新的恶性肿瘤。

一种新的利用果蝇的肿瘤药物筛选发现,一半的干细胞靶向化疗药物可能产生肿瘤复发的副作用,包括一些美国FDA批准的药物。

实验表明,部分化疗药物不仅会杀死果蝇中的肿瘤干细胞,而且也会引起正常干细胞的过量增长。因为人类与果蝇某些关键的生物机理相似,所以这一发现可以解释为什么有时人类肿瘤治愈后又会重新长出来。它也可以帮助我们选择或发展更安全的化疗药物。

“我们发现,一组化疗药物损伤正常干细胞在活体中的微环境,而引起干细胞过度增殖的反应。”第一作者米歇尔马克斯坦这样说道,她原为哈佛医学院博士后研究员,现在是马萨诸塞阿默斯特学院助理教授。“这种副作用可能有助于肿瘤生长,但其实这些药物的本意是用来抑制肿瘤生长的。”
“干细胞对环境十分敏感。然而,药物靶向肿瘤干细胞的大量测试都是在体外或实验室中进行的。”哈佛医学院的发育生物学教授,这个研究的主要研究员诺伯特。玻瑞门补充道:“我们的研究结果强调了在体内研究这些药物的重要性,这更反映在人体内环境的真实情况。”同时他指出:“生物果蝇可能是一个强大的做药物筛选的系统,因为它没有过分简化生物过程。”

这些实验结果近期会在网上的美国国家科学院院刊发表。

意想不到的发现

玻瑞门的研究小组在一个偶然的机会创造了果蝇模型。当研究人员发现了一个导致果蝇的肠道有肿瘤生长现象时他们调查了不同的细胞信号转导途径。他们意识到他们可以利用这些果蝇来测试抑制肿瘤的化合物。

马克斯坦开发了一个简单的筛选方法,它可以快速测试数以百计甚至数以千计的化合物并且通过确认已知的14种应用在人身上的化疗药物也破坏了苍蝇的肿瘤从而验证了模型。

然后她在正常的果蝇测试相同的14种药物,预期很少或者根本没有影响的结果。相反,她发现了珀瑞门在叙述中所称的“意外发现”:某些药物引起了“难以置信的干细胞的增殖。”

该小组认为,这些药物破坏了果蝇肠道中的一个生物过程,这个过程可以和人体中与癌症有关的炎症相联系。

珀瑞门和马克斯基于他们的发现确定了干细胞靶向化疗药物分类:那些抑制肿瘤而不影响正常干细胞为一类,和那些抑制肿瘤同时也刺激正常干细胞的过度增生的为另一类。他们提出,第二类型的药物可能可以与消炎药相组合以尝试抵消副作用,但是更好的选择是直接使用第一类型的药物,即可完全的避免副作用。

接下来,研究小组测试了6100种候选药物的集合,并确定了10个可以无副作用消灭苍蝇肿瘤的药物。

“包括合成激酶抑制剂,已知的细胞毒性药物,从真菌和中国药材中提取的天然产品等在内的各种化合物扩大我们潜在的抗癌药物的目录。”马克斯坦说道。

珀瑞门的实验室研究的是基本生物过程,所以他不打算继续任何药物的开发研究,但他希望其他人会考虑使用果蝇以及其他模式生物如斑马鱼进行筛选技术研究,其中果蝇在世界各地的实验室变得越来越受欢迎,用来测试各种疾病的新的候选药物。这项研究是由美国国立卫生研究院(批准号5RC1CA146268)以及霍华德休斯医学研究所资助进行。

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