武丽，纽约眼科
环境因素包括了自然界和人为形成的众多因素，涉及范围很广，如食品、营养、化学物质、水、土地、河流、空气，以及它们的污染状况；还有不良的生活方式、不利于健康的工作环境和条件、和社会压力等，都可以影响人类的健康，特别是在现代社会，与常见的多发病的有密切关系。目前，这种流行病学的相关性得到表观遗传学研究的支持，分子生物学和分子病理学的证实。本文重点介绍与现代生存和生活密切相关的，对人类健康又明显影响的环境因素。虽然现在我们不能完全避免或不使用这些人为的产品，但要加强对这些有损健康物质的认识和识别， 尽可能地少接触和暴露于此类物质环境中。
第一类，内分泌系统干扰化合物（Endocrine-Disrupting Compounds, EDCs）：也称为潜在性的内分泌干扰物（the potential endocrine disruptors, TEDX）。据2013年的资料，大约有1000 多种化学物质被列为EDCs。（www.endocrinedisruption.com/endocrine）它们多属合成化学物质，以不同的方式干扰人的内分泌系统的正常功能， 包括那些对激素合成、分泌、转运、结合和代谢等产生影响的化学物质，和那些结构类似于激素或能够阻止激素活性的化学物质。现在已知，EDCs不但影响内分泌系统的腺体和功能，还可影响与人体和发育相关的激素、受体和信号通路， 包括生殖系统和胎儿发育、神经系统和行为医学、免疫和代谢系统、基因表达、肝、骨骼和许多其他器官、腺体和组织。内分泌系统干扰化合物广泛地存在于我们的周围，与日常生活密切相关，多年来的观察和研究已证明许多化学成分可以引起一系列不利于健康的问题，包括癌症，死亡，先天畸形，认知功能的发育迟缓等。
EDCs的化学结构多种多样，有自然生成的（如大豆异黄素）， 也有一部分是我们的日常生活商品（如咖啡因/茶碱兴奋剂）；还有一些有明确的毒性，如铅、砷、二氧杂芑类（dioxinx）、苯和甲苯；但大部分的EDCs是合成的化学物质, 包括塑化剂（plasticizing agents）、含氟的界面活性剂（fluorosirfactants）、有机磷农药（pesticides）、灭草剂（herbicides）、常用作乳化剂（emulsifiers）和表面活性剂（surfactants）的邻苯二甲酸盐（phthalates），牲畜和鸡饲料添加剂，瘦肉精（多巴酚丁胺，dobutamine ）和动物生长促进剂 （雷托帕明， ractopamine），多环芳香族碳氢化合物 （Polycyclic Aromatic Hydrocarbons，PAHs） 等等。Shanle 等人通过筛选环境中存在的6000多种化学合成物， 其排列最前面的24种都具有雌激素样活性，可以干扰经雌激素受体-α 和受体-β中介的正常的雌激素信号通路。EDCs既可以改变基因组性（核内的）的雌激素活性， 也可以改变非基因组性（核外的）的雌激素活性。主要有三种干扰方式：1. 通过激素-受体-配体途径，细胞受体通常和内源性的雌激素结合，但许多和受体结合的配体，可以是外源性的，EDCs具有选择性地与雌激素受体的配体结合的特性，从而干扰雌激素的正常活性和功能，以及表现出EDCs的毒性作用；2.经转录因子的间接方式，如b-肾上腺素受体的兴奋剂和芳羥（aryl hydrocarbon receptor ，AhR) 受体的兴奋剂；3. 间接地通过干扰雌激素合成酶和代谢酶的活性。饲料添加剂的瘦肉精和动物生长促进剂，在化学结构上类似于β-肾上腺素受体兴奋剂，首次被鉴定出也是雌激素受体-α中介的基因转录的激活因子。某些内分泌干扰化合物能够改变神经传递和改变神经网络的形成，由此，引入“神经干扰化学物”的概念，作为神经系统病变的病因。已有证据提示，抑郁症和曝露于神经干扰化学物而引起神经变性有关，这些内分泌干扰化合物通过神经类固醇激素受体和异型生物质受体而起作用。神经干扰化学物低剂量曝露能够使幼年脑的特别基因区域发生不完全的甲基化，造成后代，甚至几代人的神经发育和脑功能的损伤。
现代生活环境使我们常不知不觉地暴露于这些EDCs，虽然有些含量或浓度很低，处于所谓的“正常范围” 以下， 但长期接触和曝露于EDCs会有较高的危险导致某些疾病的出现。近年来，大范围的人群的调查检测，人的血清中、母体和脐带血中均检测到EDCs，胎盘对EDCs非常敏感，是EDCs的损伤靶器官之一，大部分EDCs能够穿过子宫，子宫内即便存在极低量的内分泌系统干扰化合物，也可以导致胚胎的发育和程序的改变，造成发育障碍和生殖系统疾病，间接地和长期地影响后代的健康，并有可能将这些疾病/异常遗传给后代。
双酚A环氧树脂（bisphernol A, BPA）：BPA是一种合成雌激素， 曾用于避孕药的研究。但使它成为广泛应用的合成化工产品，是作为一种塑化成型剂，它随着塑料制品的广泛应用而无处不在。由于高产量、广泛应用、曝露范围大，对人类卫生健康构成最大威胁，已被确定为首要的威胁人类健康的EDCs，是目前研究最多的EDCs之一 。BPA常存在于聚碳酸脂塑料制品中，如婴儿奶瓶、水瓶、食物和饮料的罐装内层的涂料和塑料包装材料、儿童玩具、光盘/DVD、 电话、家用厨房产品（如微波炉， 冰箱保鲜盒，食品保存盒）、体育安全器材、热敏打印机纸、和飞机、汽车、粘着剂、工业用保护涂层、和汽车的原材料等工业。还用于抗真菌，抗氧化，灭火材料，医学上，用于眼镜的镜片、牙齿整形牙套和复合材料，以及医学仪器等。我们的家庭环境的饮用水和家用物品的尘土里也常见存在。有资料显示，平均每天的被动摄入量不等，从1.6ug/公斤体重到100mg/公斤体重。 在美国，394 成人尿液标本，95%的检测出BPA，清楚地显示非常严重的BPA污染环境。 在一项哈佛大学进行的小样本的BPAs的检测实验，实验前，83%的人的尿液中检测出BPAs。然后，让受试者打印和处理热敏打印机发票，连续和反复接触发票两个小时后， 100%受试者尿液检测出BPAs， 并且BPAs的浓度显著升高。但在另一组，让受试者戴上手套，进行打印和处理热敏打印机发票后，尿液的BPAs的检出率和浓度与受试前比较无差异。这项实验表明，如果我们在日常生活中进行适当的自我保护，就可以大大降低曝露于BPAs环境的危险。
BPA的类雌激素作用，不仅是内分泌系统的干扰剂， 导致生殖系统的毒性，还可有其他的不利影响，包括对肝脏的损害，干扰胰腺胰岛素分泌细胞的功能，甲状腺激素的解构剂。经常接触和使用含BPA的日用品可能与前列腺增生、生殖系统造成的不孕、流产等，和肥胖有关；对卵细胞的成熟分裂也有影响，造成胎儿的染色体组型的变化，和形成多囊卵巢综合症。动物实验显示，出生前期和出生后围产期阶段，如果曝露于BPA，与体重增加、前列腺癌和乳腺癌、生殖功能失调和慢性健康问题等高度相关。在母鼠的饲料加入BPA，可经过胎盘进入和积聚于胎儿体内。美国已于2011 年，禁止含BPA的塑料用于制备婴儿奶瓶和幼儿塑料杯等商品。
第二类，有机锡化合物（organotins）：有机锡化合物是一类含锡金属的有机化合物。因为它们可以有潜在的造成肥胖和脂肪形成的效果，也称为肥胖素（obseogens）。有机锡化合物常用于船体表面的涂料和渔网，农业的杀虫剂和杀鼠药。这些应用可以造成周围环境的有机锡化合物的大量严重污染。水的污染使鱼类和贝壳类等生物含高浓度的有机锡化合物，食用了被污染的海鲜类食品是人类体内有机锡化合物增高的主要途径。儿童摄入的有机锡化合物可能比成人摄入的高达8倍。现在已知，有机锡化合物可影响干细胞和DNA的甲基化状态，可能是造成肥胖症快速上升的原因之一。有机锡化合物还影响其他的内分泌组织，如松果体、甲状腺和性腺。 若剂量大还可影响骨、中央神经系统和消化系统。有机锡化合物是免疫毒性物质，伴随子宫和胎盘的损伤可导致不孕和胎儿死亡。
第三类，社会环境和生活方式：社会环境，特别是灾难性的经历对人和动物的生活、精神、健康、疾病和死亡率的有巨大的影响。我们如何生活和怎样生活也会对我们的环境和我们周围的人与物产生社会反响。很多实验资料和流行病学的调研揭示了50多年来的工业化现代社会对人类的社会生活习惯和生理活动所产生深远的影响。 生活方式的变化被认为是现代疾病的主要原因之一， 包括肥胖、 II型糖尿病、失眠症、压抑症等精神异常、和某些癌症。通常我们忽视生活方式对健康的干扰现象，因为它们不像有毒物质那样地明确损伤组织和细胞。但现在认为，当生活方式和其他环境因素协同，所产生的相互作用就可以改变我们的表观基因组，影响基因再编程和表达。以下是一些模拟人类社会的生活方式和行为的动物模型的实验资料，揭示了环境因素对组织细胞的分子生物学和表观基因组的影响。
生活方式与生物钟：地球上的绝大部分的生物是按照24小时的昼夜节律生活的。光线是昼夜时间的主要提供者，也称环境钟（zeitgeber），生物体内的24小时的昼夜节律变化，称为生物钟，它管理着生物的许多重要的社会行为和生理活动过程，比如睡觉/清醒，感觉，体温，激素分泌和代谢。人类是昼行生物，即主要活动于白天， 晚间则为休息时间。生物钟的组织结构由中心生物钟和周边生物钟组成，中心生物钟指挥周边生物钟，同步协调；同时，二者也可由环境钟重新调整，如时差的现象。中心生物钟位于下丘脑前部的视交叉上核，有2万个神经元，通过视网膜-下丘脑通路接受光信号。周边生物钟由位于脑的其他部位和周边组织共同形成。周边组织包括主要的代谢组织，如肝、胰腺、脂肪、肾、心、肌肉和肠道组织，由中心生物钟产生的神经信号和激素信号指挥周边生物钟进行进食/禁食的周期。周边生物钟也接受非光线的信号，如社会关系、行为反应和态度、进食、营养的摄入和限制的活动等，这些信号对中心生物钟也产生反馈影响。研究表明生物钟通过转录作用（transcription）控制生理机能。小鼠的转录组学（transcriptomics）的研究揭示，整个转录分子组谱的3%-20%的转录分子具有昼夜节律特征和组织细胞特异性，与细胞功能高度相关。在中心生物钟组织中，具有昼夜节律的转录分子包括那些参与小鼠运动器官活动相关的蛋白-神经多肽合成、分泌、降解，和调节的基因。而周边生物钟组织，如在肝脏，具有昼夜节律的转录分子是那些参与糖、脂肪、和外源性的抗生素代谢的基因。现代生活延长了夜间活动，例如夜班工作，超时工作，夜餐，干扰睡眠，和缺觉等， 使体内的生物钟和代谢节律不协调，由此干扰了正常的生物钟和体内能量稳态。有资料显示，夜班工作的人有较高发生代谢疾病的危险， 如糖尿病和心血管疾病。在睡眠不佳，缺觉，和吃夜餐的人中也观察到同样的情况。由此可见，保持良好的生活规律是维持健康状态的基础。
饮食习惯与肥胖症和糖尿病：人的调查研究资料推测肥胖症和糖尿病的急速增加是与糖摄入过多和运动减少有关。表观遗传学的动物实验提供了一些有价值的资料。从遗传学角度讲，实验用的大鼠和小鼠对糖尿病没有遗传易感性。但通过人为的方法，如链唑霉素注射或输入高糖，可制造出糖尿病的动物模型，由此产生的糖尿病和相关的异常可遗传给后代，如雌鼠糖尿病可引发后代高血糖症。如果怀孕前有糖尿病，其后代也会发生糖尿病。若给第一代(P1) 大鼠使用链唑霉素，可在其后代（F1）的后代 (F2) ，即第三代鼠的胎儿中发现糖尿病的病理损伤特征，表现为胰腺的胰岛细胞增生和胰岛β细胞脱颗粒。但这些病理变化，并不出现在正常对照组的F2胎儿中, 这些F2代的胎儿的母鼠（F1）生于正常、未用链唑霉素的祖母辈的（P 1） 大鼠，后代发生糖尿病的这种遗传的特征由雌性鼠传递，雄鼠不传递。糖尿病也可因营养饮食，主要是糖摄入量过高而诱发， 如果在大鼠怀孕的后期连续输葡萄糖，就可造成轻度的高血糖症。而这些有轻度的高血糖症的雌鼠的后代同样出现轻度糖耐量异常和胰岛素分泌减低，随年龄增加，发生高血糖和严重的糖耐量降低。清楚地表明怀孕期间糖摄入过量，不仅自身发生高血糖和糖尿病的病症，还遗传给后代。类似的小鼠实验也显示，由链唑霉素造成的糖尿病和糖耐量降低可遗传至6代以上。
为了观察限量饲料和加强运动对肥胖症的作用， Wheatley 等人采用高脂肪饲料引发小鼠形成肥胖症，然后进行限量饲料和加强运动等方法，观察对小鼠肥胖症有何影响。实验结果显示，限量饲料和加强运动均可减少肥胖，降低胰岛素和肥胖激素（leptin）的水平，但只有限量饲料的方法可以增加脂肪细胞因子和胰岛素的敏感性。基因表达分析显示，限量饲料使496个基因表达发生特异的改变，运动可使20个基因的表达发生变化。在这496个表达改变的基因中，有17种是与碳水化合物代谢和葡萄糖载体基因有关，包括葡萄糖载体4。进一步用染色质免疫沉殿（ChIP）分析葡萄糖载体4，发现葡萄糖载体4基因的启动子区域，组蛋白4的乙酰化增加，提示限量饲料和加强运动均可通过表观遗传的机制，调节脂肪组织转录子组的表达。另一组动物实验，将小鼠分为两组，一组随意饮食，一组限制饮食，每天饲料量仅相当于随意饮食组饲料量的50%-70%。两组相比，限制饮食的鼠可以增加寿命，延迟许多老年疾病的发生。越来越多的资料显示，诸如饮食习惯，生活方式和社会等外界环境，对我们的健康有潜移默化影响，当某种疾病或综合症持续增加，可能暗示这些以往被忽略的环境因素已改变了疾病患者的表观基因组，并且，这种改变可以传给后代。
空气污染：多环芳香族碳氢化合物 (Polycyclic aromatic hydrocarbon, PAHs)是常见的空气污染来源之一，通常以100多种化合物的形式存在于我们的环境中，不同化合物的分解方式有很大差异，有的容易变成气体散发到空气中，但大多数不易被分解，可在环境中存留相当长的时间。PAHs 可以是大自然的产物， 也是人为的产物。煤矿，石油，天然气的开采产生PAHs，垃圾处理过程燃烧不充分也能产生PAHs，汽车油料燃烧不充分，尾气中含大量的PAHs；PAHs常用于染料，塑料和有机磷农药（pesticides）等产品的制造。PAHs也是一种被确定的化学致癌剂, 有多种靶向基因，包括肿瘤抑制基因p53 和p16 ， 并且改变Alu 和LINE1 重复片段的甲基化状态，参与肿瘤的发生发展。已有资料显示空气污染可以影响表观遗传学的状态，包括DNA的甲基化和miRNAs表达的改变。生活在高污染的城市，T细胞的FOXP3基因的DNA甲基化增加和脐带血白细胞的ACSL3 DNA 片段甲基化增加， 这两种基因均与哮喘的发生有关。据人的流行病调查，PM2.5 和PM10 的空气质量与白细胞和粘膜上皮细胞的Alu 和LINE1 重复片段的去甲基化有关，也与产生一氧化碳的基因—NOS2A 的DNA甲基化状态改变相关。这些甲基化状态的变化与呼吸道疾病发生有密切的关联。
晚育与生育能力：女性随年龄增长，生育生殖能力下降。子宫受孕能力减低，流产增加。卵子质量的下降，如卵子纺锤体异常和非正倍体的卵子的数量增加，卵子线粒体功能下降，最大程度上限制了高龄妇女的生育能力。环境因素可大大地影响减数分裂的能力和卵子基因质量，年龄和环境因素可一起作用而影响生殖生育的年龄。实验资料显示孕产小鼠曝露于BPA，可增加减数分裂的错误。 营养对月经开始的年龄以及卵子的质量都有很大影响。月经初潮的年龄与身体高度正相关，与体重和体重指数（BMI）负相关。限制孕妇的热量摄入，或在动物实验中，对去除Pgc1a基因的孕鼠，限制热量摄入，能够防止与高年龄有关的一些卵细胞内细胞器的异常改变，如卵子非正倍性的增加、纺锤体的异常、染色体的错位和线粒体的功能障碍。总之，有很多环境因素影响女性的生殖生育的年龄和持续时间。一生中持续高热量的摄入可提前月经来潮的年龄，加速卵子质量的下降，导致生殖生育功能的过早衰退。环境因素不仅对卵子质量的影响是即时效应，对其他的生殖器官和内分泌器官的影响也是即时效应。生殖生育推迟增加了卵子曝露于环境因素的潜在危险。与代谢、饮食摄入、能量消耗、和内分泌功能有关的基因遗传变异和表观基因组修饰作用都可能与上述的那些环境因素相互作用而影响生殖年龄。表观基因组修饰作用如何影响卵子、 卵巢、 卵泡细胞和子宫的功能还需要进一步的仔细深入研究。
抚养行为对婴幼儿发育的影响：在婴幼儿发育阶段，婴幼儿所处的环境和应激反应对其表观基因组的改编和修饰产生影响， 造成婴幼儿阶段行为举止反应变化，成人阶段后，增加了情绪和焦虑性疾患的危险。这些与行为举止反应相关的变化已得到相关的脑组织学，基因表达和DNA 甲基化等实验资料的支持。在神经精神功能障碍的病生理机制中， 5-羟色胺（serotonin）的神经传递起关键作用。动物实验观察发现，猴子出生后早期阶段，与母猴抚养对比，由同辈抚养的小猴会表现不同的行为举止。断层扫描技术显示，由同辈抚养的小猴的大脑组织中的总体5-羟色胺-1A（serotonin）受体密度降低，但在背侧中线前额叶皮层的5-羟色胺-1A受体增加。显示了5-羟色胺-1A受体密度的脑区域性分布和性别的差异，支持以往的观点：5-羟色胺-1A受体密度降低增加了与应激相关的神经精神功能障碍的发生。Weaver 等观察研究显示糖皮质激素受体的启动子区域，DNA甲基化状态直接与生后第一周的看护关照经历有关。由母鼠养育照看长大的后代雄鼠会经常表现舔舐和皮毛梳理的行为，有较好的抗压能力，这些雄鼠大脑的海马回皮质的糖皮质激素受体启动子区域的DNA为低甲基化状态，糖皮质激素受体的基因高度表达；相反，若由同代鼠照看长大的鼠，情绪紧张，反应强烈，抗压能力低。
可卡因的滥用—可卡因增加小鼠脑伏隔核的DNA胞核嘧啶-5-甲基转移酶-3A（DNMT3A）的表达，即使不再使用可卡因，这种已增加的表达依然可存在相当长的时间，这可能是可卡因滥用上瘾的原因。长期的社交挫败感也增加脑部伏隔核的DNMT3A的表达。DNMT3A是一种代谢酶，可将甲基转移到DNA的特别CpG结构上，完成DNA结构的甲基化反应。动物实验显示，如果脑内注射蛋氨酸（甲基的提供者）就可以降低可卡因的作用；若注射一种DNA甲基化的非核苷酸抑制剂可以加强可卡因的作用。这些结果表明不良的生活方式可以改变其靶组织的表观基因组的状态，表观基因组的状态又决定了人的行为，形成不良循环。
本文重点地介绍了多种内分泌干扰化合物，BPA，有机锡化合物，和生活方式等社会和环境因素，以及它们如何影响人类的健康，增加疾病的易感性或导致疾病的危险。
20130101 1659
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