原作者：Lee M. Jampol, Neil M. Bressler, Adam R. Glassman; JAMA医学新闻（2014年6月11日）
编译：娄彦梅 北京小汤山医院健康管理中心
审校：宋一青
全球糖尿病患病率在不断增加，部分原因是由于肥胖的流行。因此，预防和治疗由糖尿病性视网膜病，包括增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)和糖尿病性黄斑水肿（DME）导致的视力丧失已经变得更加重要。糖尿病性黄斑水肿是黄斑区中心部肿胀，影响了约746000例40岁及以上的美国成年人（糖尿病患者约4％发展为DME）。
对于一些患者，通过控制血糖或血压，就能预防或者改善糖尿病视网膜病变进展或恶化的状态。对其它患者来讲，DME的标准治疗方法是从上世纪 80 年代中叶开始使用的激光光凝法（早期治疗糖尿病视网膜病变研究指导方针）。激光光凝法主要用来治疗微血管瘤或者黄斑增厚区域，通过这种治疗方法，可以使发生中度视力丧失风险减少50%，使30%伴有视力损伤的糖尿病患者视力得到改善，尽管治疗后仍有15%的患者出现视力丧失。
2001年，开始采用玻璃体内注射皮质类固醇来代替激光光凝法，因为人们认为糖尿病视网膜病变是炎症反应的一部分。玻璃体内部注射类固醇激素可以减轻黄斑水肿并改善视力，但是接受这种疗法的患者有一半出现了不良反应，包括眼内压升高，而眼内压升高可以进一步导致青光眼。此外，几乎所有的之前没有白内障手术史的DME患者，在接受玻璃体内注射类固醇激素之后发展为白内障。而在DME的基础上进一步行白内障摘除术，很可能导致黄斑水肿恶化，导致进一步的视力丧失。
一项国立卫生研究院发起的糖尿病视网膜病变临床研究网络（DRCR.net）(NCT00444600)，临床试验结果显示，糖皮质激素和激光光凝法联合应用治疗6个月，初步疗效优于单用激光光凝法治疗；然而到随访2年时，糖皮质激素和激光光凝法联合治疗在改善视力和黄斑水肿方面较单用激光光凝法已没有显著优势。
2006年，人们认识到血管内皮生长因子（VEGF）在视网膜新生血管和DME形成过程中发挥了主要作用，研究人员开始采用玻璃体内注射抗-VEGF类药物治疗。第一个被美国FDA批准用于玻璃体内注射的抗-VEGF类药物是培加尼布（pegaptanib），但其疗效有限。贝伐单抗 （Bevacizumab）已经被批准可以通过静脉输注进行抗肿瘤治疗，之后被用来治疗新生血管期老年性黄斑退化症和DME。紧接着FDA批准了VEGF抑制剂-兰尼单抗（Ranibizumab）用于临床。目前已经有三个抗-VEGF类药物可以用于治疗DME，包括阿柏西普 (Aflibercept) （FDA未批准）、贝伐单抗 (Bevacizumab)（FDA 未批准）和兰尼单抗（Ranibizumab）（FDA 已批准）。
一些临床试验对抗-VEGF治疗和激光光凝两种方法的疗效进行了评估，其中 DRCR.net 和industry.ADRCR.net 进行的随机对照研究在制定DME治疗方案时发挥了作用。研究共入选了691名受试者并进行分组：玻璃体假注射加上激光治疗（对照组），玻璃体内注射兰尼单抗(ranibizumab)同时予以激光治疗，兰尼单抗玻璃体内注射并延迟激光治疗组（局部治疗24周后对兰尼单抗单药治疗无反应）和玻璃体注射曲安西龙同时予以激光光凝治疗.结果显示兰尼单抗治疗组能更有效的改善平均视力，从而可防止出现中心视力丧失，同时增加了实质性视力改善比例。第2年随访时，兰尼单抗加上延迟激光治疗组有49%（n=139）的受试者视力改善，而兰尼单抗同时联合激光治疗组仅有36%(n=211) 的患者视力得到改善。此外，兰尼单抗加上延迟激光治疗组3% 的受试者出现视力丧失，而兰尼单抗同时联合激光治疗组视力丧失比例为13%。视力改善的持续时间至少在3年以上。兰尼单抗治疗组第一年 、第二和第三年玻璃体注射的次数分别为8-9次，3-4次和1-2次，且没有严重不良反应发生。兰尼单抗治疗组有3只眼睛（0.8%，n=375）出现注射相关眼内炎，不过由于研究方案导致的系统性症状没有出现。
DRCR.net制定的兰尼单抗治疗黄斑变性的原则是：DME 所致视敏度受损，治疗后不断有改善，推荐继续兰尼单抗治疗；当黄斑水肿基本稳定，再治疗变化不明显，终止兰尼单抗治疗；黄斑水肿恶化时可以重新开始兰尼单抗治疗。Genentech公司采用一月注射一次兰尼单抗至少2年的方案（此适应症被FDA批准），Novartis公司采用的方案和 DRCR.net的方案类似，Regeneron公司采用的药物是阿柏西普(aflibercept)，这三个公司的研究得出了和 DRCR 研究相似的结果。
目前，玻璃体内注射抗-VEGF注射剂的方法已经取代了激光疗法，成为DME的标准治疗方法；然而当抗-VEGF治疗完全没有效果时，仍然可以使用激光光凝疗法。随着视力的改善，并不是所有接受抗-VEGF或者激光光凝治疗的DME视力都能得到改善。因此，也可以考虑其它的治疗方法，包括皮质类固醇激素和抗 -VEGF联合治疗、抗-VEGF转换因子、增加注射频率、采用外科手术等其它方法。
推荐的这些治疗方案有助于防止视力受损，但是有很多伴有糖尿病性黄斑变性的患者并没有接受这些治疗方案。医疗保健专家在对糖尿病患者进行管理时，要注意评估其是否伴有视网膜病变，糖尿病视网膜病变包括DME和增殖性视网膜病变。糖尿病患者需要定期到眼科专家（能够准确评估糖尿病视网膜病变的严重程度，同时能判断是否存在DME）门诊接受检查。尽管良好的血压和血糖控制有助于阻止糖尿病视网膜病变的发生发展，但是这并不能替代眼科检查，对于既往没有糖尿病视网膜病变的患者，建议每1-2年检查一次眼底；伴有糖尿病视网膜病变的患者检查频率适当增加，而且要由对糖尿病视网膜病变管理有经验的眼科医生进行检查。
DME的治疗前景如何？在一项多中心随机对照研究 (NCT01627249) 中，DRCR.net对三种不同抗-VEGF药物的相对有效性进行了评价，这三种药物分别为阿柏西普 (aflibercept)、贝伐单抗(bevacizumab)和兰尼单抗(ranibizumab)；在另一项随机对照研究（NCT01909791）中，DRCR.net研究了伴有中心性糖尿病性黄斑变性的患者，在出现视力丧失前就开始抗-VEGF或者激光光凝治疗，是否比到出现视力丧失才开始治疗能够获益更多。对于那些能够阻止糖尿病视网膜病变进展，或者能够防止其恶化的药物，相关研究仍在进行，尽管最近还没有此类相关的药物得到审批。此外，由于目前有标准化的治疗方案，尤其是在开始治疗的最初2年，需要频繁的随访和进行玻璃体注射，目前有许多组织正在研发更好的玻璃体注射系统。可能的注射方法包括纳米技术、经葡萄膜巩膜注射、药物沉积、经巩膜注射、局部或者全身治疗，或者其它方法。最近在治疗DME阻止患者视力丧失方面取得了明显进展，在不久的将来可能会发展更快。
