糖化血红蛋白值解读

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原作者:David B. Sacks,W. Garry John;JAMA医学新闻(2014年6月11日)【原作】

编译:娄彦梅  北京小汤山医院健康管理中心 【编译】

审校:宋一青【审校】

 

良好的血糖控制可以降低糖尿病患者微血管并发症的发生,因此选择合适的血糖控制指标就显得非常重要。糖化血红蛋白(HbA1c)值反映了近120天(平均红细胞寿命)的平均血糖水平,而血浆葡萄糖提供的血糖信息只代表某一个时间“点”的血糖水平,与其相比, HbA1c可以更好地评估血糖控制水平。尽管HbA1c已被普遍接受作为监测糖尿病控制效果的一种手段,其测定方法仍然面临挑战。最为显著的是缺乏对HbA1c的分析,在一些特殊情况下,例如患者有溶血性贫血或急性失血时,其检测结果缺乏准确性而无法使用。本观点主要就HbA1c检测的一些实验室相关的重要事项进行阐述.

HbA1c是血液中非酶促的葡萄糖依附于血红蛋白形成的产物(称为糖基化血红蛋白)。HbA1c是监测糖尿病患者治疗效果的重要指标,许多组织已经制定了HbA1c控制的目标值。此外,大规模的随机临床试验,尤其是DCCT(糖尿病并发症与控制试验)显示了HbA1c在预测糖尿病患者微血管并发症的发生发展方面的价值。最近,一些机构(包括美国糖尿病协会和世界卫生组织)提议将HbA1c作为糖尿病的诊断标准。

1978年,HbA1c 的测定开始商业化。最初的检测方法存在一些局限性,特别是缺乏统一的标准,导致不同实验室之间的检测结果差异很大。例如,在1983 年,同一份血样在两个不同的实验室进行测定,一个实验室结果为 4.5%,而另一个实验室结果为 8.0%,差异很明显。为此,这些年一直致力于不同实验室之间的检测结果的标准化。1993年,在DCCT研究结果出版后不久,一项国家标准化的工作,称为国家糖化血红蛋白标准化计划(National Glycohemoglobin Standardization Program,NGSP)在美国拉开了帷幕。其他国家,特别是日本和瑞典也开始实施HbA1c标准化计划 ,所有这3个标准化方案都把高效液相色谱法(HPLC)作为参照方法。在HbA1c全球标准化之前,NGSP 方法是世界上应用最广泛的HbA1c标准化系统。

NGSP的目标是保证HbA1c检测结果的一致性, 使不同临床实验室HbA1c检测结果与DCCT研究报道的结果具有可比性。在DCCT试验中,所有的HbA1c检测是在中心实验室采用精确的高效液相色谱法进行测定的,从而避免了不同实验室之间的标准化问题)。利用美国、欧洲和日本的10个实验室之间的合作, NGSP和HbA1c检测方法的制造商合作确保测定方法符合严格的精度标准。此外,NGSP还对各实验室对患者血样HbA1c测定的结果进行评估,以确保他们测定结果的准确性,NGSP 也是此过程中的一部分。1988年的临床实验室改进修正案(Clinical Laboratory Improvement Amendments,CLIA’88)在美国强制推行。NGSP计划的推行使得不同实验室之间的 HbA1c 测定值之间的差异性明显下降。

1995年,国际临床化学联合会和实验室医学联盟(International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine,IFCC)成立了HbA1c标准化工作组,制定了HbA1c 的统一度量衡国际基准测定系统。IFCC的工作组基于酶裂解完整血红蛋白得到的六肽HbA1c和非糖基化的HbA1c的原理制定了HbA1c的参考方法。采用高效液相色谱法将六肽HbA1c分离出来,并采用电喷雾电离质谱法或毛细管电泳法对其进行定量测定。一个包含14个参考实验室的网络系统采用实际较正基准, 参照材料、血液样本参考面板及参考测量系统必须的对照材料,从而制定出统一的HbA1c目标值。

采用新的标准化系统得到的HbA1c的结果和先前DCCT的结果相一致。NGSP 和其它网络所检测的HbA1c值和IFCC的检测结果不一致。这主要归因于最初的高效液相色谱法缺乏特异性。然而高效液相色谱法和IFCC的检测方法存在线性相关,并得到了可靠的线性回归方程。利用线性相关方程可以计算IFCC的HbA1c在DCCT 研究中的数值,反之亦然。不断进步的合作研究比较了IFCC和NGSP检测的差异,指出两者之间的检测结果的相关关系比较稳定。有两点必须考虑到,IFCC对照法不是常规测定患者的血样,而是采用制造商给的常规方法进行标准化。此外,IFCC 推荐HbA1c的实验室报告结果单位以SI表示,即mmol/mol,而不是百分比,利用推导方程计算,HbA1c为7%换算后为53mmol/mol。欧洲和亚洲的几个国家已经开始采用SI作为HbA1c 的单位。

测量的准确度反映了结果和真实值之间接近的程度,可重复性(精准度)是重复测定后结果之间的变异性很小。HbA1c测定到底能有多精准?最近的指南推荐实验室内的结果变异率小于2%,实验室间结果变异率小于3.5%。这和推荐的葡萄糖测定变异系数小于2.9%相似。2014年,共有3200个实验室参与2014年美国病理学家学会调查,当HbA1c水平为7%时(这是大多数糖尿病患者的治疗靶点),95% 的实验室测定结果之间的变异系数小于3.5%。一般来讲,血样的检测应该足够准确,以便能够发现临床差异。国家临床卓越研究所推荐糖尿病患者的治疗方案应该根据HbA1c的变化进行相应的改变,至少当HbA1c变化0.5%时就要做方案调整。截止到2010年,80%以上的实验室采用的HbA1c测定方法能够准确的区分出小于0.5%的HbA1c的变化,推荐每3-6个月评估一次HbA1c能够减少测定的不准确性。HbA1c的测定方法不断改进将会使实验室间的变异进一步减少。

除了影响HbA1c的测定结果的技术问题外,一些临床状态也能够影响HbA1c的值,使其不能真实地反映目前血糖平均控制状况。HbA1c的形成主要依赖于血液循环中的血红蛋白,尤其是血红蛋白A。大家有一个广泛的误区,认为如果发生突变(也即变异的血红蛋白),测定的HbA1c水平就不准确。不同国家血红蛋白病(非HbA)的患病率不同,美国有2600百万非洲裔美国人,HbS和HbC病变的患病率大约为10%。如果出现血红蛋白变异,超过95%的仪器能够测定这些患者的HbA1c水平,但是实验室应该就此问题进行适当的讨论。同样对于伴有HbAE 和HbAD变异的患者,选择正确的仪器,就可测出准确的HbA1c值。有一些血红蛋白病可以影响红细胞的存活时间,这会影响到所有的HbA1c的测定结果。

无论何种原因所致的溶血性贫血,测得的HbA1c水平都偏低,因为红细胞的存活时间缩短了。然而,缺铁性贫血可以导致HbA1c升高1%-1.5%不等,治愈后 HbA1c开始下降。地中海贫血是一种遗传性疾病,与珠蛋白链的其中一条合成障碍有关。疾病的严重程度决定了HbA1c是否能够反映体内的平均血糖水平。病情比较轻微时不影响红细胞的寿命,而病情严重时(尤其需要输血时),HbA1c的测定就不可靠了。患者的其它因素也可以影响HbA1c的测定水平,比如年龄和种族,其中的分子机制还不明确,还需要进一步研究分子机制和临床之间的关系。

除了血红蛋白,血浆里面的其它蛋白也可以被糖基化。白蛋白是血浆中含量最多的蛋白,且糖化白蛋白(也即果糖化糖胺和糖化白蛋白)定量测定方法已经开展。不过这些检测方法还没有经过大规模的临床试验评估,还没有证据证实它们是否具有预测糖尿病并发症的能力。重要的是,目前还没有广泛接受这些检测项目作为治疗靶点。血糖之外的因素(如血浆白蛋白水平发生变化)也可以影响糖化白蛋白的测定水平。另一个反应长期血糖控制水平的指标1,5-无水葡萄糖醇也存在类似的问题,由于缺乏临床试验的评估,在一些特定的患者中被禁用(特别是肾功能不全者),在临床实验室中实用性有限。

总之,HbA1c仍然是目前唯一能够预测糖尿病微血管并发症的指标,并作为一个治疗靶点被广泛接受。大多数患者的HbA1c都能够被准确地测定,从而提供有价值的信息来帮助                                 

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