黄晓萍 波士顿儿童医院
今天是世界罕见病日，2015年2月28日，我与它的缘分开始于4年前我加入了波士顿儿童医院Gerard Berry教授的实验室从事对半乳糖血症的研究。
半乳糖血症是常染色体隐性遗传性疾病，说它为罕见病一点也不为过，在我过去近8年的行医生涯中从未碰到过一例，在欧美多种族人群中它的发病率为1/3-6万[1]，在亚洲人群的发病率比欧美国家更低，有研究发现典型的发病率约1/40-100万[2]。半乳糖血症的病因是体内缺乏分解代谢半乳糖的酶，首先它需要经半乳糖激酶（GALK）的催化转变为半乳糖-1-磷酸，再经半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶（GALT）催化为二磷酸尿苷半乳糖，最后经二磷酸尿苷-4-表异构酶（GALE）转化为二磷酸尿苷葡萄糖经体内代谢。这三种酶的缺陷均可引起半乳糖血症，但GALK和GALE较GALT更为罕见。准确检测酶的活性对确定治疗方案、预后评估、疾病统计分析等都至关重要。为此，Berry实验室利用高效液相质谱分析方法建立了检测这三种酶的高灵敏度及精确性的方法[1.3.4]。就GALT而言，可检测出正常人均值的0.25%的残存酶活性，这对分类完全无酶活性及活性<1%的病例提供了希望。
半乳糖血症在美国还未纳入新生儿筛查之前也曾有延误诊断而导致死亡的病例，目前在美国50个州都已将其纳入筛查疾病之一，从而大大减少了此病在新生儿期的死亡率。就GALT酶活性完全丧失的经典型半乳糖血症而言，如没有及时的诊断与治疗，在新生儿期可有黄疸、肝病、脑病、败血症、贫血等并导致死亡。但只要早期发现，停止半乳糖、乳糖摄入患儿即可安然度过新生儿期并可能无以上急性并发症的发生。半乳糖血症是可以治疗的罕见病之一，所以新生儿筛查是很有必要的。但由于其非常低的发病率在许多发展中国家的筛查并未普及。
尽管新生儿筛查后许多病例得到了及时的治疗，但在一些严格饮食控制半乳糖摄入的患儿中仍有许多长期并发症，包括神经系统的损害、智力和语言的障碍、生殖系统疾病、骨病等一系列问题，其中尤以神经系统损害为甚。Berry教授认为永久性的神经系统损伤与产前胎儿中枢神经系统中肌醇(myo-inositol)的缺乏有关[5]。为此我们实验室建立了基因敲除肌醇的小鼠模型用以研究其发病机制。Berry实验室还在世界上首次建立了半乳糖血症的干细胞模型并将此进一步分化为神经细胞以期通过体外实验来进一步研究此疾病的神经系统表现及影响。
Berry教授对半乳糖血症的研究已有40余年，其中离不开许多患儿家属的无私资助及他们的热心参与到各项临床及科研的研究中以帮助我们能更好的认识了解此疾病。去年我也有幸参加了两年一届的由半乳糖血症基金会举办的国际半乳糖血症会议，在那里我看到了患儿与家属的热情及支持、他们对新治疗方案的渴望、他们相互之间的帮助与扶持、各国医生的不懈努力及他们最新的科研成果。疾病虽罕见但也因着它的罕见更易把大家拉得更近，相信只要大家一同努力总有一天会有更好的预防治疗方案，让更多的罕见病能得到更有效的预防治疗和筛查。
- Li Y, Ptolemy AS, Harmonay L, et al. Ultra fast and sensitive liquid chromatography tandem mass spectrometry based assay for galactose- -phosphate uridylyltransferase and galactokinase deficiencies. Mol Genet Metab. 2011 Jan; 102(1):33-40
- Lee BH, Cheon CK, Kim JM, et al. Low prevalence of classical Galactosemia in Korean population. J Hum Genet. 2011 Jan;56(1)94-6.
- Li Y, Ptolemy AS, Harmonay L, et al. Quantification of galactose- -phosphate uridyltransferase enzyme activity by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Clin Chem. 2010 May;56(5):772-80.
- Li Y, Huang X, Harmonay L, et al. Liquid chromatography-tandem mass spectrometry enzyme assay for UDP-galactose 4′-epimerase: use of fragment intensity ratio in differentiation of structural isomers. Clin Chem. 2014 May;60(5):783-90.
- Berry GT. Is prenatal myo-inositol deficiency a mechanism of CNS injury in galactosemia? J Inherit Metab Dis. 2011 Apr;34(2):345-55.
