制药行业在研发新的化合物面对重重挑战。II期临床试验的5年成功率低于22%，单单在2007年到2012年的时间内，一个新药产生需要的临床前药物研发计划的平均值已经从12增加到了30。据估计一种新药上市至少需要花费$18亿与并需要12年的时间来开发市场。如果能够保证在将来研发的药物上市后能够提供足够的商业利益，目前的药物研发模式必须进行一个根本的转型。为了降低这些高损耗与不断增加的成本，药物的研发需要能够尽早的在药物的开发阶段就预测与估计潜在的有效性与安全性问题。这些努力将会使得具有优势的能顺利通过最终的临床试验的项目受到更大的关注，而不是由于成本过高而导致的失败。

从2007年发现诱导性多功能干细胞（iPSCs）以来，这项技术被用来模拟疾病，测试药物的反应性与毒性，并为治疗性移植创造多细胞类型。产生ipSCs，体细胞首先需要从病人的组织中分离出来，例如活组织检查中的皮肤、周围血管、脂肪抽吸物、脐带血以及羊水组织。通过多功能的转基因异位表达（例如：Oct4、Sox2、Nanog、以及c-Myc），这些体细胞转变成胚胎干细胞的类似细胞（ESCs）。由于这项技术并不会损坏胚胎，所以绕过了与ESCs相关的伦理争议。由于其类似于ESCs，这些iPSCs拥有自更新的能力（比如，无限的分裂）以及多能性（比如，能够分化成所有3胚层细胞，包含心肌细胞[CMs]、β-胰岛细胞、肝细胞以及神经元细胞）。

一些研究已经发现iPSCs派生的CMs（iPSCs-CMs）可以来自于各种心血管疾病的病人，包括家族性的扩张型心肌病、家族性的肥大性心肌病、豹皮综合征、提摩西综合症以及长QT综合征，这为体外模拟临床观察现象提供了可能。豹皮综合征（LEOPARD）是其疾病特征的首字母，包含雀斑样痣（Lentigines）、 心电图显示传导异常（Electrocardiographic conduction abnormalities）、 眼距过宽（Ocular hypertelorism）、 肺动脉狭窄（Pulmonic stenosis）、生殖器异常（Abnormal genitalia）、生长发育缓慢（Retardation of growth）以及感觉神经性耳聋（Sensorineural deafness）。

近期在iPSCs-CMs方的研究进展为提高临床前药物的开发提供了一个重要的机遇。不同于已经存在的动物以及体外细胞表达模型，iPSCs-CMs提供了一个更贴近生理的系统，其生化、电生理、基因组以及机制特点都非常类似于那些主要的人类心肌细胞环境。并且非常重要的一点是，iPSCs-CMs是能够在单个细胞水平展示疾病的过程，为其提供诱导性选择的表型与药物筛选。病人个性化的iPCS-CMs是代表个体化医疗的崭新的模型，因为该技术展示了“病人在培养皿”中的疾病表型。再加上进一步的子代测序技术，病人特定的iPSC-CMs可能会帮助加速阻碍其治疗的心血管系统异常的分子机制的研究，并定义新的治疗方案。

药物审批通过后，大约有4%的药物在释放到市场后会因安全问题遭到美国食品药品监督管理局（FDA）的撤回。心脏毒性是药物在研发与上市后撤回的一个主要的药物抵抗原因，大概有40%以上的药物撤回原因都是安全性的问题。这些受人瞩目的撤回导致了监管审查的增加，包括强制性的临床前药物筛选策略来发现药物潜在的心律不齐、QT延长以及室性心动过速的效应。心脏中毒无法在药物研发的早期发现的一个重要原因是无法在药物研发阶段临床前期获得病人的心脏组织。现在FDA指定的筛查药物安全性的方法依赖于在转基因的人类以及动物细胞系中人工表达的单一的心脏离子通道，或者整个动物的心脏以及浦肯野纤维化验。

尽管如此，这些间接的体内毒性筛查检测结果在转化到人类的问题上具有显著的限制性，并不能总是准确的预测药物在病人体内的潜在的毒性效应。例如，个体对药物治疗的反应在人群中显著的不同（比如，消心痛合并肼酞嗪特异的应用在黑人的充血性心力衰竭的治疗中），目前早起药物筛查方法尚没有将这些基因不同的问题考虑在内。

最近，表性毒性分析方法方面的研究利用了病人衍生的iPSC-CMs技术，该研究进展使得克服目前的应用于制药工业上的体内体外筛查检测方法的缺陷成为可能。梁等证实病人特定的iPSC-CMs能够被用来检测由病人间的基因多样性与易感性导致的心律不齐，进而发现不同的心脏毒性反应。病人特异的iPSC-CMs可能也会在药物的再利用方面发挥重要的作用。该方法的目的是为一种疾病寻找一个药物治疗或者候选药物，而不是开发一种新的药物。结合表型为基础的iPSC技术利用已批准的药物数据库具有高通量的筛检检测能力，能够在已存在的FDA审批通过的化合物中挖掘新发现。

即使iPSC有希望在药物的研发发挥重要作用，但是以iPSC为基础的技术能广泛的被研究界接受之前，必需克服一些显著的障碍，包括产生和分析iPSCs和iPSC-CMs相关的技术困难。一个重要的挑战是具有可靠的能够产生成熟的CMs的能力，以保证准确的模拟成人心脏的生理环境。另外一个难题是在器官水平应用iPSC-CMs模拟疾病，而在器官中还存在一些其他的细胞类型例如平滑肌细胞、内皮细胞以及成纤维细胞，这些细胞共同构成了心脏。目前在这些领域的研究均有显著的进步，许多研究致力于通过应用新的技术例如3维的器官结构，完善iPSC-CMs的成熟与共培养技术。

总之，为确立一个崭新的心血管治疗方案与化合物提供一个更强有力的平台，iPSC-CMs可能会在药物研发过程中帮助培养高效的生产力。将问题提前到早期药物临床前研究阶段，这些细胞系能够帮助加快早期确定潜在有效的候选药物，加速审查心脏毒性以及脱靶效应。参考文献：Nicholas M. Mordwinkin；JAMA医学新闻 （2013年12月20日）

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