VEGF Trap-Eye治疗眼底病的新进展

admin Post in 2012.12, 专家座谈
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武丽 MD, 曹景泰 MD, PhD

2011年11月18日美国FDA批准了 Regeneron生物制药公司研发的眼科新药—VEGF Trap-Eye (药名:aflibercept; 商品名:Eylea 艾力亚) 用于治疗新生血管性年性相关性黄斑变性,即湿性AMD(Wet AMD)。2012年9月21日, FDA又批准VEGF Trap-Eye第二个眼病适应症,用于治疗中央视网膜静脉阻塞(central retinal vein occultation, CRVO)引起的黄斑水肿(macular edema)。目前,VEGF Trap-Eye治疗的两种眼病均与视网膜黄斑病变有关。那么,了解视网膜黄斑的组织特点对理解VEGF Trap-Eye的治疗效果有很大帮助。黄斑是人眼视网膜的一个很小的特殊区域,直径约1.5mm,位于后极部视网膜的中心,视图1,人眼解剖组织图解,示黄斑位置。神经的颞侧部位(图1)。组织学上,它是视网膜最薄的部分,用光学相干断层成像技术(optical coherence tomofraphy, OCT)测量, 正常成人的视网膜黄斑的厚度,平均大约在210um-280um之间 [1-3];含有单层的色素上皮,高密度的视锥细胞,负责中心视力,色彩和精细视力。黄斑为无血管区域,这是它的一个重要的组织学特征, 在湿性AMD就是以黄斑出现了新生血管为主要诊断标准。VEGF Trap-Eye在FDA批准使用的一年里,不仅临床治疗效果和经济效益鼓舞人心,而且又有新的发展,开拓了新的眼病治疗范围,本文就这些新的进展做以下两方面的概括。

第一:VEGF Trap-Eye用于治疗新生血管性年性相关性黄斑变性

年性相关性黄斑变性是一种与年龄相关的眼病,常见与50岁以上的人群,是导致视力下降和不可逆盲的主要原因。临床分为干性和湿性两种类型,都可导致视力丧失。干性也称为非渗出性(dry AMD),湿性(wet AMD)又称为渗出性或新生血管性;AMD的发病机制仍不清楚。干性AMD的视力丧失通常是逐渐的,可发展成湿性AMD。湿性AMD则是代表AMD的继续发展,往往发生突然的视力下降或丧失。继美国FDA批准VEGF Trap-Eye用于治疗湿性AMD之后,全球30多个国家和地区也相继批准了Eylea用于湿性AMD的临床治疗,包括澳大利亚,日本和欧洲的许多国家。今年,VEGF Trap-Eye治疗湿性AMD的两个大的三期临床试验(VIEW 1 & VIEW 2)的结果发表在美国眼科学杂志[4],再次显示了VEGF Trap-Eye的优势。这两个三期临床试验均为前瞻性,随机,双盲临床试验,分别在美国和欧洲等多个国家同时进行,共收入病人2419例,时间为52周。这两个临床试验均采用Lucentis(每月注射一次)作为有效治疗对照组。临床试验结果显示:在首次治疗的前3个月每月玻璃体注射一次之后,VEGF Trap-Eye每两个月注射一次与Lucentis每月注射一次的治疗对比,在疗效和安全性方面,结果相似;三个VEGF Trap-Eye治疗组平均可提高视力8.3-9.3个字母,与Lucentis治疗组提高8.7个字母对比,二者无显著差异;换言之,在相同治疗时间和获得相似治疗效果的条件下,VEGF Trap-Eye比Lucentis减少近50%的玻璃体内注射次数。由此可降低每月玻璃体注射引发的并发症的风险;减少复查的次数和就诊次数,以及家庭的经济和责任负担,明显改进了现有的医疗状况。

有关新药VEGF Trap-Eye的研发过程和临床前期实验的资料,可参见本刊2011年12月刊登的文章”治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性的新药—VEGF Trap-Eye” 综述一文[5]

第二:VEGF Trap-Eye治疗中央视网膜静脉阻塞导致的黄斑水肿

2012年9月21日,美国FDA批准VEGF Trap-Eye(aflibercept,Eylea)用于治疗中央视网膜静脉阻塞后的黄斑水肿, 这是VEGF Trap-Eye的第二个眼病适应症。黄斑水肿的发生是由于黄斑区新生血管的渗出,  液体和蛋白存积的结果,它可以造成视网膜厚度增加,视力下降和丧失,其病理机制是黄斑的水肿增厚(>500um) 改变了视网膜细胞的结构关系和激发的炎症性反应。

美国眼科学杂志最近刊登了VEGF Trap-Eye治疗中央视网膜静脉阻塞后的黄斑水肿的三期临床试验(COPERNICUS)的结果[6]。COPERNICUS研究是一个随机分组,多中心,双盲,为期1年的临床试验,共计189个病人,按3:2的比列纳入临床试验,纳入的病人中心视网膜厚度大于或等于250微米。VEGF Trap-Eye治疗组(2毫克注射剂量,每4周一次)和治疗空白对照组对比,24周的治疗结果见下图。VEGF Trap-Eye治疗组, 56.1%的病人获得大于15字母的视力改善,视力提高17.3字母;空白对照组视力下降-4.0字母;与对照组比可见21.3字母的差异,有非常显著的统计学意义(p<0.001)。VEGF Trap-Eye治疗组,中心视网膜厚度明显减薄达平均457.8微米,对照组减薄为144.8微米(图2),二者显示312.2毫米的差异,有统计学意义(p<0.001)。VEGF Trap-Eye治疗组还明显降低了眼前节新生血管的发生。

对wet AMD的治疗,VEGF Trap-Eye是FDA批准的唯一的可以每两个月注射一次的抗-VEGF玻璃体内注射制剂; 今年又批准了用于中央视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿的治疗。目前已完成的多项临床II/III期试验充分显示了VEGF Trap-Eye的优势;从正在开展的多种眼病的临床试验来看,它的应用前景乐观,如对糖尿病的黄斑水肿等其他致盲的新生血管性视网膜疾病,已显示了鼓舞人心的临床治疗结果 [7]

图2. COPERNICUS临床试验研究6月治疗结果。视力明显提高(左图)和中心视网膜厚度明显减薄(右图)。

 

参考文献:

1.  Chan et al, Arch Ophthalmology 2006; 124(2):193-198

2.  Leung et al, IOVS 2008; 49(11):4893-4897

3.  Adhi et al, PLOS One 2012; 7(5):e37638

4.  Heier et al, Ophthalmology 2012; 119(12):2537-2548

5.  Li Wu, North American Journal of Medicine and Health 2011;

6.  Boyer et al, Ophthalmology 2012; 119(5):1024-32

7.  Do et al, Ophthalmology 2012; 119(8):1659-1665

 

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