前列腺癌:2012年我们立足在哪里,我们将走向何方?

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纪永莉 MD, PhD,肿瘤科医师

这是来自哈佛 Dana Farber Cancer Institute 的两位医生的一篇评论:

近期对去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的发病机制的理解前列腺癌使新的治疗策略得以进展,特别是对晚期疾病患者,增加治疗药物使病人的情况更加乐观。

快速发展的治疗药物给予病人新的机遇,而在同一时间引入了新的问题。这些问题包括:如何以最佳顺序或如何用最近批准的新药联合用药; 能否用治疗中间点取代总体生存率来决定未来的新药批准; 应用这些新药在局部疾病高风险的男性是否可以提高治愈率。

最近批准使用的新药,包括abiraterone和 enzalutamide(二者是雄激素信号通路阻断剂), 如何结合目前的治疗方法使用这些药物? 包括使用Sipuleucel-T(治疗性疫苗)。理论上认为,使用Sipuleucel-T后立即用免疫抑制剂(如激素),会影响其疗效。由于abiraterone与激素伴随给药,abiraterone治疗可能需要先于Sipuleucel-T使用。目前还不清楚 需要等待多长在进行下一轮化疗。 如何合理使用最新批准的一线药雄(激素信号通路阻断剂)与二线药物 (例如Ketoconazole)? 此外,由于这些有效的治疗方法进入临床实践,抗骨吸收治疗的剂量和给予时间也是一个问题。由于批准Zometa和Xgeva用于预防骨相关事件的临床试验在一个时期发生, 当时患者的癌症控制选择有限。 现在新的治疗药对骨相关事件的减少有益, 患者可能需要不同的时间表,或最好是生物标志物以指导临床决策。此外,如何使用FDA尚未批准, 但证明可延长去势抵抗性前列腺癌患者存活的抗骨吸收药物的Alpharadin?

需研究的另一个问题是当病情恶化,何时停止abirateron 或enzalutamide, 这取决于如何定义前列腺特异性抗原(PSA)水平,临床/症状恶化,或影像的恶化。在COU-301临床试验中,PSA水平的上升,PSA不下降,不是停止abirateron阿比特龙的一个标准,因此,患者可能会继续接受治疗力争获益。正如对去势抵抗性前列腺癌患者的标准雄激素剥夺疗法(ADT),问题是疾病恶化后,是否持续抑制CYP17和完全的雄激素受体(AR)封锁。 还是说,疾病恶化后, 这些药物应终止,在稍后的时间当情况有所改变时 (如CYP17 升高)再重新给药?

我们知道,之前的治疗会影响随后的抗癌方案。由于这些药物按顺序使用,目前还不清楚,他们有助生存的效果是累加, 还是减弱了交叉耐药性机制。 Abiraterone (阿比特龙)治疗使得雄激素受体(AR)mRNA剪接变异体表达增高,呈持续激活状态。Enzalutamide治疗伴随着瘤体内睾丸激素水平增加。信号传导网络的相互通话可能也发挥了作用,使雄激素受体AR 不依靠配体激活。 目前,在已给过阿比特龙的患者中,没有关于使用enzalutamide数据研究。反之亦然。 潜在的雄激素剥夺疗法 (ADT) 耐药机制研究 支持 联合用药(CYP17  加有效的抗雄激素,如enzalutamide)。

最近批准的多个新药目前用于中晚期前列腺癌, 更多的制剂正在该领域的临床实验。 找到可靠的替代疗效的生物标志物至关重要。许多转移性前列腺癌患者,骨侵犯难以测量,需要依赖PSA水平评估对治疗的反应。不幸的是,PSA可能不是一个可靠的生物标志物, 以评估治疗的反应, 因此需要新的可靠的生物标志物。 虽然新药的开发数量空前的发展, 病情恶化最终还是发生,用总生存期作为研究主要终点引起人们的关注。寻找一个可靠的中间点,如癌症无进展生存期,可以优化和加速药物的开发。

Abiraterone (阿比特龙)和enzalutamide的良好的疗效引人注目,导致疾病早期就使用这些药物,包括局部疾病患者。这是一个机会吗? 来重新定义一个对性激素敏感的疾病需完全雄激素阻断。 这是一个重要的问题需要回答。在高风险局部疾病,我们评估了Abiraterone阿比特龙在第二阶段的一个新辅助化疗实验。初步结果发表在2012年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年度会。Abiraterone  阿比特龙和Lupron 联合用药比单独用Lupron, 大于预期的病理完全反应。 enzalutamide新辅助试验目前在征集患者。结合使用这些新药与其他的多重选择, 打开对高风险患者的根治性治疗的大门。此外,第三阶段的新辅助化疗和辅助化疗试验需要找到中间点短来预示生存,以及时调整临床决策。一个多学科的多国调查组 已成立,探索在早期临床试验中可提示临床的中间点。

晚期前列腺癌的发病机制的研究进展,预示着一个治疗的新纪元。新药使治疗前景乐观,正在研制的新药正在开发中。然而,许多问题仍然没有答案,在不久的将来等待道路的铺平。

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