四氢生物蝶呤可以通过叶酸受体α运输到中枢神经系统

admin Post in 2013.08, 医学进展
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Richard E. Frye, MD, PhD, Arkansas 儿童医院教授, Little Rock, AR
赵京雁  博士 [编译]

[摘要] 四氢生物蝶呤(Tetrahydrobiopterin , BH4, 左图)是几个关键代谢途径重要的辅助因子,包括单胺类神经递质合成,苯丙氨酸代谢和一氧化氮的合成。 BH4由鸟苷-5′-三磷酸从头合成或从7, 8 – dihydrobiopterin通过一补充路径回收再造。 BH4合成或再造的缺乏可导致神经系统紊乱,包括IV型苯丙酮尿症和多巴胺反应肌张力障碍。 BH4缺乏也与神经发育障碍,如脑的叶酸缺乏和自闭症谱系障碍(ASD)相关。低脑脊液(CSF)BH4浓度在ASD儿童中已有报导,一些临床试验表明,自闭症儿童对BH4补充剂有一个良好的响应。自闭症儿童低脑脊液BH4浓度的原因是不知道,但已建议BH4的过度使用和回收不良可以导致其缺陷或不足。

分子式

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关键词:四氢生物蝶呤;  叶酸受体α; 自身抗体; 脑脊液; 自闭症

补充BH4已经显示能改善ASD儿童的认知和行为并有潜力改善BH4响应的苯丙酮尿症病人认知结果,但BH4穿越血脑屏障(BBB)的机制还不清楚。有研究表明,小鼠,大鼠和猴子中分别进行BH4的皮下,腹腔和静脉给药增加CSF BH4浓度,而小鼠口服BH4能增加中枢神经系统中一种BH4-依赖性酶,酶酪氨酸羟化酶,的活性。人体实验中, 在通过6次每12 小时口服浓度为10mg/kg BH4后, 和经过在患有ASD的儿童中3个月每天2次服用3mg/kg/day的BH4后,各有一患高苯丙氨酸血症男孩的CSF BH4浓度升高。尽管这些研究都提供了BH4在人类和动物中穿越血脑屏障的证据,但参与运输BH4跨越血脑屏障进入中枢神经系统的机制仍未知。

由于叶酸和BH4都是蝶呤衍生物,我们假定BH4可能使用叶酸运输机制穿过血脑屏障。叶酸运输跨越血脑屏障的主要机制之一涉及叶酸受体α(FRα)。 FRα位于脉络丛上皮细胞表面的两侧, 是通过三磷酸腺苷依赖性受体介导的内吞作用来运输叶酸衍生物穿越血脑屏障所必不可少的,导致叶酸的浓度在CSF比在血液中高2-4倍。

FRα最近因为两个FRα自身抗体,一个叫结合抗体和一个叫阻断抗体,被发现结合根尖侧脉络膜从的FRα而获得了关注。尽管这些自身抗体被认为损害FRα受体的功能,而是FRα的阻断抗体与一种称为脑叶酸不足的神经发育障碍相关联,并已经显示出与脑脊液中5MTHF的浓度成负相关。这两种自身抗体都与ASD相关。

在研究中,我们研究了30名患有ASD的儿童(平均年龄7.5岁,标准差3.2岁,23%为女性)。我们对干扰叶酸与FRα结合的自身抗体,脑脊液中BH4浓度的与FRα自身抗体滴度,以及脑脊液中的5 – 甲基四氢(5MTHF)浓度和FRα自身抗体滴度之间的相互作用之间的关系进行了研究。

为了确定FRα是否可能涉及在BH4跨越血脑屏障的运输,假设与FRα自身抗体能阻止叶酸与FRα结合一样,其也能阻止BH4与FRα结合,我们考察了脑脊液中 BH4浓度和FRα自身抗体滴度的关系。而低脑脊液叶酸浓度在代谢方面可能导致较低的脑脊液BH4的浓度, 因为叶酸是生产BH4的前体鸟苷-5′-三磷酸所需的,也参与BH4的回收使用。为排除低CSF叶酸浓度导致低CSF BH4浓度的可能性,研究证明 CSF叶酸和BH4浓度是没有关系。

而数据表明证明脑脊液叶酸和的FRα自身抗体滴度之间的相互作用与CSF BH4浓度呈负相关,这表明叶酸与BH4竞争FRα。因此当FRα血清自身抗体升高时, CSF BH4浓度会相对较低(因为有更少的可用FRα),特别是,在有相对较高的CSF 5MTHF的浓度的情况下,相对较高CSF 5MTHF浓度表明更多的叶酸被输送穿越血脑屏障,只留下较少的FRα受体来的运输BH4。我们的数据支持了较的高FRα血清抗体和较高的叶酸跨越血脑屏障通量结合抑制了BH4跨越血脑屏障的运输, 即BH4可能会使用一些与叶酸相同的机制穿越血脑屏障。

为了进一步支持血清叶酸与BH4竞争跨越血脑屏障的运输这一观点,我们给线粒体疾病继发脑叶酸缺乏一个孩子补充叶酸导致了CSF BH4浓度的降低而CSF 5MTHF浓度的升高。证明了叶酸和BH4对FRα存在竞争。 在脑叶酸缺乏情况下补充高剂量的减式的叶酸,亚叶酸导致脑脊液中BH4浓度的降低, 可以推测,如还原叶酸,BH4在药理剂量下可能也可通过还原叶酸载体输送穿越血脑屏障。 这是叶酸运输的一种替代机制,相比FRα具有较低的亲和力。中央叶酸缺乏的情况也会降低脑BH4的含量,因为叶酸将竞争还原叶酸载体来穿越血脑屏障。

在神经发育障碍情况下运送BH4跨越血脑屏障的机制还需要进一步研究。与参与生产和回收BH4的酶相关的基因多态性对CSF BH4浓度也可能有极大影响。最有可能的是,利用动物模型和/或在体外结合的研究,从而可以系统地操纵这些因素以更好的回答这些问题。毫无疑问,系统及中枢对BH4生产的确切贡献需得到更好阐明,以更好地理解BH4的运输对中枢神经系统的可用BH4的确切程度的贡献。

[参考文件]
英文原文发表在上月北美医学与科学自闭症专刊:Richard E. Frye, Tetrahydrobiopterin may be transported into the central nervous system by the folate receptor α, N A J Med Sci. 2013;6(3):117-120. DOI: 10.7156/najms.2013.0603117

网址:http://najms.net/v06i03p117w/

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