MAYO Clinic 肾科教授 钱琪 医师
低钠血症是临床最常发生的电解质异常之一。一项发表在《美国医学杂志》[Am J Med 2009，122（7）：679]上的研究表明，即便是轻度低钠血症亦可使患者的预后不良。鉴于低钠血症是一常见且预后多不良的疾病，让我们牢记并非所有低钠血症表现直接，相当部分病例的诊断和治疗具有挑战性。因此我想与大家分享近期由当地肾脏专科医生转诊来的另一例低钠血症患者的诊断和处理情况。
病例 患者女，73岁，因持续性低钠血症伴间歇性意识混乱和步态失衡转诊至我院。
3年前，患者开始出现间歇性头痛和意识混乱，初步检查示低钠血症（126 mmol/L），被予限制饮水治疗。
转至当地肾病科医师处就诊发现，患者血压138/70 mmHg，脉率68次/分，肺野清晰，心律规整，腹部无异常，四肢无水肿；头颅CT未见异常，胸部CT示右肺野有多发性钙化肉芽肿、右肺门和纵膈有钙化淋巴结，轻度纵膈旁肺气肿和轻度中央支气管管壁增厚（符合慢性支气管炎或哮喘诊断）。
实验室检查结果示，患者促甲状腺激素（TSH）和上午皮质醇水平在正常范围，血清钠为128 mmol/L，余血清电解质水平均在正常范围；血尿酸167 μmol/L，血尿素氮9.3 mmol/L，血肌酐70.7 μmol/L；血清单克隆蛋白检查未见异常蛋白血症证据；血清渗透压268 mOsm/kg。尿常规正常；渗透压496 mOsm/kg；尿钠94 mmol/L，尿钾40mmol/L。
患者被诊为SIADH，并继续予限制饮水治疗。但患者低钠血症未见好转，在过去4周血清钠浓度继续下降至123 mmol/L，并多次出现意识混乱和步态失衡发作。因怀疑未严格依从限水治疗，患者被收入当地医院以加强限水措施。
住院监测表明，患者顺从饮水限制（800 ml/d），但仍有低钠血症及相关症状反复发作。为求明确诊断和进一步治疗，患者被转诊至梅奥医院酸碱平衡电解质治疗专科。
患者吸烟史57年（半包/天），接受抗高血压治疗20余年，无脑卒中（CVA）史。
用药 阿司匹林81 mg/d，比索洛尔5 mg/d，地尔硫卓240 mg/d，缬沙坦320 mg/d，雷尼替丁300 mg/d，未使用利尿剂。
体格检查 患者疲乏，但并无急性窘迫。血压140/66 mmHg，脉率70次/分，体重71.10 kg，体质指数（BMI）26.1 kg/m2。其他检查未见异常。
实验室检查 血清钠129 mmol/L，血清渗透压268 mOsm/kg，其他电解质水平在正常范围。随机尿钠92 mmol/L，钾42mmol/L，尿渗透压480 mOsm/kg。
提问
（1）患者是否为SIADH，如何确诊？
（2）患者为何对限水治疗无反应？
（3）如何确定患者限水治疗无反应的原因？
（4）对该患者的治疗有何推荐？
回答
根据该患者血清渗透压下降，缺乏尿液最大稀释能力，和上述其他支持性因素，SIADH确实存在。获得血AVP水平将提供确诊依据。24小时尿液分析可能有助于发现患者对限水治疗无反应的原因.
患者病情分析及追踪
本病例揭示了一个与抗利尿激素分泌失调综合征（SIADH）相关，但尚未被广泛认识的重要方面，即溶质摄入对尿自由水排泄的影响。
在老年人中，严格限制饮水引起膳食（尤其是蛋白质）摄入减少，继而导致每日溶质生成和尿溶质排泄减少的情况并不少见。对于不能降低尿渗透压的SIADH患者，尿溶质排泄减少将限制尿自由水的排泄，促发症状性低钠血症。因此，在处理SIADH患者时，应警惕尿溶质排泄不足的可能。
对本例患者，下一步应收集其24小时尿液以确定每日溶质排泄量。患者的24小时尿量是0.9 L（尿渗透压为480 mOsm/L）。因此，其每日溶质排泄量是（0.9 L x 480 mOsm/L = 432 mOsm），约为正常水平（900 ~ 1200 mOsm/d）的一半。如方程1所示，对于任何特定尿渗透压，肾脏自由水的最大排泄量取决于每日溶质排泄量。
对于无SIADH或肾脏固有病变者，尿液可被稀释至60 mOsm/L。因此，即使溶质生成及排泄低下，在肾脏达最大排泄水能力之前，仍可最多排出约8 L自由水（60 mOsm/L x 8 L = 480 mOsm）。但对于SIADH患者，由于过量ADH分泌，其无法稀释尿液或降低尿渗透压。每日溶质生成及排泄下降将引起溶质排泄量/尿渗透压比值下降（方程1），继而导致肾脏水排泄净值下降。
尿渗透压是电解质（包括钠、钾及其相伴阴离子）和蛋白质代谢所产尿素的函数。尿素排泄量取决于蛋白质摄入量。正常情况下，分解代谢可产生50~100 mmol/d尿素；每摄入10 g膳食蛋白质，肾脏将额外生成并排泄60 mmol尿素。
对于本例患者，由于SIADH的作用，在稳定膳食的情况下，其尿渗透压、总尿钠和钾的排泄量相对恒定。若计算该患者的水清除率（cH2O），根据其溶质排泄量432 mOsm/d、尿钠92 mmol/L、尿钾42 mmol/L及血清钠浓度129 mmol/L，如方程2所示，其结果为自由水净增加而非自由水净丢失。因此，无论如何限制饮水，均将加重患者的低钠血症。
相反，若增加患者溶质（蛋白质）摄入，使每日溶质排泄量加倍（从432 mOsm/d升至432×2 = 864 mOsm/d），则患者将因尿渗透溶质排泄量加倍而使尿量加倍。须注意的是，在SIADH患者中，尿渗透压趋向于相对恒定且患者无法稀释其尿液。假定患者的膳食钠和钾摄入量相对稳定，则尿量倍增将使尿钠和钾浓度倍减（分别为46 mmol/L和21 mmol/L）。将这些数值代入方程1，将得出如方程3所示的结果。现在，患者将不再是净增自由水，而是排出0.96 L/d自由水。此尿自由水排泄量，加上自呼吸系统丢失水量，将可使患者的血清钠浓度维持在130 mmol/L以上。
基于上述模式，请营养师会诊，增加患者每日蛋白质摄入量。2周后，其总尿量从0.9 L/d（膳食调整之前）增加至2.7 L/d，尿钠和钾浓度分别降至25 mmol/L和13 mmol/L，血清钠浓度升至134 mmol/L。患者症状消失且自觉良好。
本病例揭示了一个重要的生理学概念，且患者的转归令人满意。与此同时，我们也应牢记上述干预措施须患者依从，因此，不一定能长久维持。
该病例最终诊断 SIADH伴溶质排泄不足所致症状性低钠血症。
SIADH病因 [图：ADH生成和调节}
第三脑室底部由下丘脑构成，后者由一组涉及多种功能（其中包括体液控制）的独立核团组成，其中，室旁核（PVN）和视上核（SOP）负责生成血管加压素（AVP）。AVP（亦称为ADH）下行并储存于垂体后叶（PP）腺体，当受刺激后，发生反应性释放。
刺激AVP分泌的主要生理因素是高张性（高渗性）和低血容量，血清渗透压从280 mOsm/kg略升至290 mOsm/kg即可刺激AVP分泌。 刺激AVP分泌的病理因素多样，其中包括肺部异常（特别是肺小细胞癌）、各种中枢神经系统病变、疼痛、恶心、药物等。
释放入血液循环的AVP与动脉V1受体作用可引起血管收缩，与肾小管（集合管上皮细胞基底膜）上V2受体作用可引起水重吸收。（AP = 垂体前叶，PP = 垂体后叶 ）
衰老 研究显示，衰老是SIADH的危险因素。衰老增加ADH对渗透性刺激的反应性，而减弱其通过压力感受器对直立体位的反应。
吸烟 另一刺激ADH分泌的因素是吸烟。尼古丁通过活化产ADH神经元中的尼古丁胆碱能受体参与诱导ADH释放；此外，烟雾通过刺激气道上皮神经末梢等气道特异性机制触发ADH释放，且不会引起耐受。因此，只要吸烟，烟草的ADH刺激作用就存在。
此外，慢性肺疾病可过度刺激ADH分泌。ADH是中枢内环境稳定的调节器，并可影响认知过程，故SIADH患者出现一定程度的认知和行为改变并不令人惊奇。
SIADH治疗
限水、襻利尿剂、盐水 正如本病例所示，限水不一定有效且可能导致患者不依从。在高尿钠（> 100 mmol/L）患者中，单用襻利尿剂已显示出有效，但其长期效果尚待研究。联用襻利尿剂和等渗盐水或能纠正低钠血症，但须在具备可密切评估患者容量状态、血清钠及其他电解质浓度的监测下使用。在密切监测下，高渗盐水常被用于治疗症状性低钠血症患者。
甲氯环素 因可引起肾源性尿崩症，甲氯环素自上世纪70年代以来偶被用于治疗SIADH。该药物常见副作用包括恶心、皮肤光敏和肾毒性所致不可逆性肾衰。
碳酸锂 其可使2/3以上的患者发生肾源性尿崩症。研究显示，长期摄入锂可能引起间质性肾炎和肾功能异常。治疗时，须密切监测其血清浓度以防止中毒。
尿素 与高蛋白质膳食相似，口服尿素可引起渗透性利尿和自由水清除。研究显示，口服尿素治疗SIADH 患者5年，效果良好。
托伐普坦 其（一种口服加压素V2受体拮抗剂）正在成为治疗SIADH的一种理想方法。近期多项研究显示，托伐普坦疗效好且不良反应较少。但长期应用的昂贵费用可能令患者难以负担。另外，目前尚无使用伐普坦类药物治疗重度症状性低钠血症（血清钠<120 mmol/L）的数据。
总之，慢性SIADH的治疗仍具挑战性，多数治疗方法均有明显局限性。患者的个体化治疗模式应基于疾病的严重程度和治疗方法的可行性
经该病例应学到以下要点：
① 每日尿溶质排泄量决定肾脏自由水最大排泄量。
② 每日溶质生成及排泄不足可加重SIADH患者的低钠血症。
③ 衰老和吸烟可触发过度ADH分泌，致使患者易于发展为SIADH。
