父方高龄对生育和怀孕的影响

admin Post in 2011.04, 医学进展
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 编译:陈晋博士 上海肺科医院 

妇女通常能认识到高龄怀孕有关的生殖问题,传统上高龄定义为预产期为35岁以及以上的育龄妇女。这些问题包括风险较高的不孕不育,胎儿非整倍体,妊娠糖尿病,先兆子痫,死产等。对于父方高龄生殖的问题没有很好地被界定。对这些男人配偶的怀孕结果分析混淆了一个事实,即对方往往是高龄孕妇。不过,为谨慎起见,女性和男性双方应该试图在40岁之前完成生育,尽量减少年龄对生育和妊娠结果的影响。

精液质量-受孕的概率是主要取决于产妇年龄,并在较小的程度上与父亲的年龄有关。与卵子发生(这似乎只限于在人类胎儿)相比,精子发生甚至持续到老年男子。由于成年男性的生殖细胞通过比成年女性的生殖细胞更多的有丝分裂复制,有一个更大的几率出错。年龄的增长与精子DNA的更多破坏,细胞凋亡的减少,以及更高频率的点突变有关。一项对男性年龄和精子质量的相关性的分析,比较了30岁和50岁的男性,发现随年龄增长在精液量(3〜22%),精子活动力(3〜37%),正常的精子的百分比(4~18%)均有下降,但精子浓度不变。类似的研究结果也出现在随后的一系列对22至80岁男性的评估。然而,标准的精子参数不完全符合相关受精能力​​和怀孕的成功率。

生殖能力-研究一致表明,男性年龄的增长与怀孕时间的延长和怀孕率的下降有关。然而,只有少数研究验证了这些结果与女性年龄相适。

•一个在英国进行的基于大量人口的研究对8559个怀孕者运用了自我报告的调查以确定年龄对怀孕时间的影响。在调整了女性年龄后,在12个月的周期内的受孕率, 40岁以上的男子比30岁以下的男子少30%。
•1976年英国女性的自我报告的调查研究,限制了多种潜在的混杂因素(例如,女性的年龄,性交频率),发现了45岁及以上的男性与低于25岁的男性相比,受孕时间增加了5倍。45岁及以上的男性也4.6和12.5倍更可能有一个超过一至两年的时间怀孕。这些怀孕时间的增加,即使在分析男性与25岁以下女性生育时也是相似的。
•法国研究探讨宫腔内人工授精901个周期,发现丈夫的年龄是怀孕率下降的最重要的因素。经过六个周期,在35岁以上的男性的伴侣的怀孕率是35岁以下的一半(25比51.7%)。

很少有研究评估了父亲年龄对辅助生殖结果的影响。一项对这些主要是回顾性研究的分析并没有观察一个不利的影响,但有相当大的临床和方法学异质性。男性年龄影响最好用卵子捐赠怀孕夫妇的成果来评价研究,从而使男性年龄为因变量(捐助方案寻求18至34岁妇女,通常有被证实的受精能力)。这些研究往往被胞浆内单精子注射(ICSI)的使用混淆,且有报道不一致的结果,一些,但并非所有的显示一个男性高龄对受精和着床率的负面影响的趋势,这表明,如果影响存在,它是弱的。有更一致的证据在老年男子伴侣的增加流产率上证实这个问题。

性功能和性交频率 – 除了女性的年龄,性功能及性交频率等变量会影响受孕时间和妊娠率。随着年龄增长的性交频率下降,部分是由于降低的性功能(与年龄有关的勃起功能障碍),然而,性功能障碍本身并不会影响生殖细胞及其对不孕症的影响可以通过辅助生殖技术克服。未能控制性交频率可能在评估时间老年男性伴侣的怀孕时间和怀孕率上引入一个重要的混淆因子。
 年龄对性功能和性交频率的影响显示在一个涵盖1290人的马萨诸塞州男性老龄化研究(MMAS)。在40岁至70之间,有完全的勃起功能障碍的男性,可能性增加3倍(从5%到15%);中度的勃起功能障碍的男性,可能性增加了两倍(从17%到34%)。后续的数据分析中,发现同一队列,男子性行为在40岁之前是平均每月6.5次,这个频率在40岁以后下降了不到一半;50岁以后又少了一到两次; 60岁以后,进一步少了一到两次。

常染色体显性疾病 – 父亲的高龄是与新的常染色体显性遗传突变增加有关(如软骨发育不全; Apert,Waardenburg氏,Crouzon,Pfeiffer,马凡氏综合征),可能导致在后代先天性异常。这一发现确切病因尚不清楚,但有假说认为在老年男性的精浆和精子胞核中抗氧化酶的减少,,从而使精子更容易受突变的影响。此外,老年男性未成熟和成熟的精子细胞没有DNA修复系统。染色体畸变,但不是非整倍体,也可能是比较常见于45岁至59岁的男性。

虽然随着父亲年龄增加,常染色体显性遗传病后代的风险集体增加呈指数上升,任何特定疾病的实际风险很小,由于常染色体显性遗传疾病的罕见性。一位作者计算出不同年龄父亲的常染色体显性遗传病的后代整体频率。在父亲在40岁或以上的后代,由于一个新的突变导致常染色体显性遗传疾病预计的突变频率为0.3至0.5个百分点。这种风险是相似的,在母亲35岁至40岁唐氏综合征的后代风险,但基于几个缺乏数据的假设。评估胎儿染色体核型分析,染色体数目和整体结构并不能指望检测单个基因缺陷。目前,没有任何方法可用于筛选散发的新常染色体显性遗传病。产前超声检查可发现一些异常,提示这种病的可能,但目前还没有有关数据说明这种方法的有效性。

先天性异常和疾病 – 一些研究报告说,在一些先天性异常(如神经管畸形,心脏缺陷,四肢缺陷)和疾病(如肾母细胞瘤)与父亲年龄增加有关,并提示从头突变可能是原因。举个例子,以人口为基础的回顾性队列研究,包括500多万新生儿,观察到1.5%有出生缺陷。当父亲年龄分层时,调整后30至35岁父亲的新生儿出生缺陷的概率比,30至35岁,40至44岁,45至49岁,50多岁,而与父亲年龄在25岁至29岁分别为1.04,1.08, 1.08和1.15。这些数据表明,年龄大的父亲的婴儿有出生缺陷的风险增加,然而,关联性是薄弱的,因此很可能父亲年龄不仅仅在出生缺陷的病因学上扮演小角色了。

神经发育障碍 – 只有有限的信息研究父亲的高龄和后代的神经认知能力的关联性;适度的不利影响已有报道。父亲年龄似乎是一个重要的精神分裂症的预测因子,而不是其他精神疾病,在后代。这种风险似乎是跨文化。在一项研究中,高龄父亲的子代患儿童精神分裂症的相对危险性比年龄小于25岁父亲,在每个5岁年龄组均有增加,达到2.02(95%CI,1.17-3.51)和2.96(95%CI为1.60 5.47)在45至49岁和50年以上的男性。在21岁的后代精神分裂症的发生率根据他们出生时父亲的年龄,在其出生年龄为:年龄<25年(2.5 每1000),25至29(3.5每1000),30至34岁(3.7每1000),35 至39岁(4.4每1000),40至44岁(4.6每1000),45至49岁(5.0每1000),和≥50岁(11.4每1000)。在另一系列,在父亲的年龄每10年增加整体风险比为1.47(95%CI为1.23-1.76)。这因果机制强调了父亲高龄和精神分裂症的良好相关性,精神分裂症的假说是包含了在精子生成时突变错误。 父亲年龄的增加和自闭症障碍的危险也被观察到,虽然很小但统计上显著的相关。这可能与从头自发突变和/或遗传印记的改变有关。虽然父亲的年龄没有被证明为自闭症的独立危险因素,但其应大量人口生育初筛中被检查,避免潜在的混淆影响。有一份报告把父亲的高龄和与男性后代诵读困难联系起来。这需要进一步研究。

X连锁疾病 -X-连锁基因的自发生殖系突变或许在高龄父亲上常见。这些突变都将由携带者女儿传递给受影响的外孙,因而被称为“祖父的影响。“这些疾病的例子包括血友病A和杜氏肌营养不良症。

非整倍体-大部分的证据显示,似乎胎儿常染色体或性染色体的非整倍体改变与父亲的年龄增加没有显着增加的风险。这些数据受限于少量的案例和关于染色体异常胚胎的早期损失引起的偏差,也常和女性伴侣的年龄所混淆。令人关注的,直接的父系配子的研究表明,性染色体非整倍体的增加与父亲的高龄相伴随,这可能导致非整倍体性染色体在后代中增加。
虽然有轻微上升的风险不能被明确排除在外,没有足够的证据,以确定一个具体的界限作为年长男性后代胎儿非整倍体筛查水平的标准。

癌症 – 生殖系细胞突变已与老龄化有关,可能是中老年父母的子女儿童癌症的原因。以人口为基础的研究,评估430万儿童(上至14岁)和他们的父母,发现父亲年龄是一个虽小但在统计学上显著意义的风险,患中枢神经系统白血病和癌症。

 

妊娠并发症
流产 – 中老年妇女都经历过三体和整倍体的损失,主要是由于卵母细胞质量的下降。目前尚不清楚是否有父亲的年龄和流产风险之间的关系。一项研究发现父亲年龄和染色体正常,或三倍体流产的风险之间没有关系。另外两个回顾性研究检查了年轻妇女的流产风险作为父亲年龄的指标。在一个研究中,女性年龄在20岁至29岁当他们的伴侣年龄增加时,也不会出现自然流产的危险性增加。在另一个研究中,妇女25岁以下,伴侣是35岁及以上与伴侣是年龄35岁以下的相比,自发流产风险较高。但当女性的年龄为35岁时,没有任何自然流产的风险增加与父亲年龄有关。但是,随后的前瞻性研究,也提出了随着父亲年龄的增加流产的频率也有增加。
父亲年龄对于流产的风险的影响也进行了利用卵母细胞捐赠者受孕的研究。一个回顾性分析包括441对夫妇的558个卵细胞捐赠周期,发现男性年龄和活产率无关联,而另一研究发现父亲高龄和流产的关联。 一项评估了1023对不育夫妇进行匿名人工受孕结果的回顾性研究,发现男性年龄与受精率,卵裂期,着床率,妊娠率之间没有显着相关。然而,50岁以上男性年龄与较低的婴儿成活率有关,这表明男性年龄的增加影响晚期而不是早期的胚胎发育。
总之,父亲高龄似乎与在自然流产危险的略微增加有关,这风险是低于产妇高龄的,似乎发生在一个比女性更大的年龄(40岁以上的男性:30岁以上的女性),但没有男人不可以做父亲的年龄阈值。但是,这些结论是基于少数流产的夫妇,其中男性伴侣年龄已高,因此应谨慎解释。

胎儿生长受限,早产,死产 – 没有对父亲高龄对胎儿生长受限,早产,死胎风险的明显影响效果。然而,数据缺乏,不充分考虑干扰因素。
摘要及建议
•女人和男人都应该尽量在40岁之前完成自己的生育,尽量减少年龄对生育和妊娠结果的影响。

•在男性的年龄效应至今只是回顾性分析,但这些数据点中的散在随着年龄增加而生育的减少。这可能是由于若干因素,包括性交频率降低,性功能降低,并随着男性年龄增加而精液质量变差。
•父亲高龄似乎与在适度增加流产的风险有关,这种风险是低于高龄产妇的。

•年长的男士们可以放心,他们后代与父辈的年龄相关的任何疾病患病率是非常小,但不为零。对常染色体显性遗传疾病的风险估计是≤0.5%。

•高龄父亲的婴儿略有出生缺陷的风险增加,然而,相关性是差的,因此父亲年龄很可能在出生缺陷的病因学只有些小作用。

•有可能是一个小但显著的关系在父亲高龄和自闭症风险。
•自发性X连锁基因的突变可能会对父亲高龄更普遍。这些突变都将由女儿作为携带者传递给受影响的孙子女。
•没有出现是一个常染色体或性染色体非整倍体改变与父亲高龄的风险显着增加。
•生殖系细胞突变与老化有关,可能是中老年父母的子女患儿童癌症的原因。 鸣谢 作者感谢Angela Bianco博士,她促成了这一主题的早期版本。

原著者:Harris ID and Meacham RB. Effect of advanced paternal age on fertility and pregnancy. Official topic from UpToDate®, the clinical information service on the web and mobile devices (online at http://www.uptodate.com/store). 编译:陈晋博士 上海肺科医院 
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