编译：张熙，PhD 审校：宋一青， MD, ScD
北京大学第三医院血管医学研究所
2型糖尿病是一种以慢性高血糖和胰岛素抵抗为特征的多因素疾病。而糖尿病目前已经成为导致心脏病、中风、肾功能衰竭、非创伤性下肢截肢和失明的首要原因，为国民健康带来极大的危害。在影响2型糖尿病发生发展的众多环境因素中，现代生活环境带来的新问题逐渐受到关注。广泛用于食品包装的塑料类制品中的塑化剂对人体的危害问题就是一个典型例子。塑化剂的分子结构类似于性激素并可模拟其生物学效应，被称为内分泌干扰物（EDCs）（又称“环境荷尔蒙”），主要有双酚A (bisphenol A, BPA) 以及邻苯二甲酸酯(phthalates)，早期的研究证明了EDCs高剂量暴露对生殖发育的毒性作用，最新实验室证据表明EDCs在低剂量对不同的成熟阶段（包括成年）人群具有多种病生理作用。特别是EDCs能模仿或阻断体内内源激素作用，在2型糖尿病及相关代谢性疾病的发展中可能也起了一定的作用1-3。大多数情况下，环境中存在的EDCs是人为造成的，EDCs与人体的接触以及对健康的不利影响理论上讲是可以预防的。本文旨在对目前存在的有关EDCs和2型糖尿病的科学证据进行综和评述。
环境荷尔蒙的来源和代谢途径
双酚A（BPA，2,2-双（4-羟基苯基）丙烷）是全球产量最高的化学品之一，是用于生产聚碳酸酯塑料和环氧树脂的一种单体，环氧树脂用于大多数塑料产品，包括食品、饮料、玩具、水管、牙科密封剂、医疗设备和管道以及消费类电子产品4-6。对邻苯二甲酸二酯，俗称邻苯二甲酸酯，也是一种无处不在的工业化学品，与邻苯二甲酸二乙酯（DEP）、邻苯二甲酸二丁酯（DBP）、邻苯二甲酸丁基苄酯（BzBP）和邻苯二甲酸(2-乙基已基）酯（DEHP）都是最广泛使用的化学品7,8。高分子量的邻苯二甲酸酯，如DEHP，是一种主要用于聚氯乙烯生产的增塑剂，广泛用于日常生活用品的化学品，比如地板、墙面被、食品加工和医疗设备。低分子量的邻苯二甲酸酯（比如DEP和DBP），作为溶剂和增塑剂用于醋酸纤维素的生产中，同时也用于生产油漆、清漆和个人护理产品7,8。BPA和邻苯二甲酸酯是容易降解的非持久性化学品，但是由于长期持续接触众多类似的产品，所以经常可以在人体内组织内检测到。
人体一般通过摄入与BPA材料密切接触的食物或饮料中的残留物暴露于BPA，并由胃肠道迅速和有效的吸收（＞95%的剂量）5,6。BPA通过葡萄糖醛酸化和一定程度上的硫酸化，经肠壁和肝脏广泛的首过代谢。BPA的生物半衰期约为6小时，24小时内几乎完全从尿中排出5,6。人类接触邻苯二甲酸酯的一般途径是通过摄入食物和水以及使用个人护理产品造成的皮肤暴露。暴露后邻苯二甲酸酯被迅速代谢，从尿液和粪便中排泄，消除半衰期少于24小时。低分子量的邻苯二甲酸酯，被水解成初级单酯代谢物后被排泄，而较高分子量的邻苯二甲酸酯首先水解成单酯，然后经过多途径被代谢成亲水性更强的氧化代谢产物8。单酯和邻苯二甲酸酯氧化代谢产物可以直接由粪便排泄，也可经葡萄糖醛酸化后经尿排出7,8。
人体环境荷尔蒙暴露量的评估
目前，最合适和可行的人体EDCs暴露量的评估方法是测量尿中代谢物的浓度。同位素稀释高效液相色谱（HPLC）加上串联质谱（MS/MS）的分析方法是测量尿液中微量BPA和邻苯二甲酸代谢物的最特异、敏感与精准的测量方法9。尿样中代谢物的浓度可以充分代表暴露个体接触化合物数周乃至数月后的暴露程度，足以保证个体暴露分类的流行病学研究的需要。根据美国人群研究中邻苯二甲酸酯代谢物尿浓度值估计，超过75％的美国人尿液中的八种邻苯二甲酸酯代谢物达到了可测量的水平10-12。最近美国疾病预防控制中心（CDC）2003-2004年全国健康和营养调查（NHANES）代表性人群中尿BPA浓度数据报道中，6～60岁的男性和女性中，总BPA浓度范围是0.4～149 μg/L，平均几何浓度是2.6 μg/L10。正常成人人群中超过90％的个体尿中检测出BPA结合物6。尿中邻苯二甲酸酯的主要单酯代谢物包括，邻苯二甲酸单乙酯（MEP）、邻苯二甲酸单丁酯（MBP），邻苯二甲酸单苄酯（MBzP）和邻苯二甲酸单乙基己基酯(MEHP)，而其他代谢物浓度相对较低，难以检测。
环境荷尔蒙的内分泌机制
动物实验研究集中于远超一般人群的环境暴露剂量水平下的生殖发育效应。高BPA暴露水平对生殖系统发育的不利影响已经得到确证。基于动物研究结果，美国环境保护局（EPA）设定了BPA、DEP、DBP、BzBP和DEHP的安全参考摄入剂量（RFD）分别是0.05、0.8、0.1、0.2和 0.02 mg/kg×d。而人类暴露于BPA和邻苯二甲酸酯的环境剂量通常远低于这些安全参考摄入剂量，但有研究报道在远低于先前确定的毒性剂量范围时，仍然会对健康产生有害效应13-15。这些危害来源于其雌激素（BPA）和抗雄激素（邻苯二甲酸酯）特性导致的内源性雌激素和雄激素信号功能失调。此外，雌激素和雄激素在脂肪组织代谢及其功能的调节中也发挥着关键作，雄激素缺少能导致肥胖、高血糖和代谢综合征患病率的提高。因而高度怀疑具有类似内源性激素功能的外源性化合物BPA和邻苯二甲酸酯存在对肥胖、高血糖和代谢综合征的潜在效应。
越来越多的证据显示BPA和邻苯二甲酸酯的内分泌干扰效应超出了传统的雌激素-雄激素受体介导系统，通过干扰甲状腺和中枢神经系统，激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）相关途径以及它们的交互作用。事实上，高浓度和低浓度的BPA都可以抑制脂肪组织释放脂联素，刺激脂肪细胞和肝细胞积累甘油三酯，并上调参与脂质代谢、脂肪细胞分化和炎症的基因的表达。这些效应的确切机制尚不清楚，但与雌激素受体信号介导的效应无关。低摄入量的BPA能显著降低抗氧化酶（如谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽过氧化物酶）的活性和提高成年大鼠的脂质过氧化，提示氧化应激可能介导了BPA的一些效应7,8。暴露于邻苯二甲酸酯可能会导致持续性失控的PPARs激活，诱导脂肪形成或炎症反应，促进胰岛素抵抗和2型糖尿病的发展。包括MEHP和MBzP的邻苯二甲酸代谢物可以使过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的配体和相关的脂肪细胞分化16。MEHP可以特异性地聚集PPARg共激活物和调节一系列PPARg诱导基因。一些DEHP代谢物也有PPARa的配体效应。PPAR介导的功能在脂肪细胞分化、能量储存、氧化应激和炎症作用中发挥了重要的作用17。
环境荷尔蒙与2型糖尿病相关的流行病学证据
虽然越来越多的动物研究的证据表明，这些低剂量的化学物质可通过各种途径引起代谢紊乱，并存在潜在2型糖尿病的发生风险，但只有非常有限的人群数据直接证实该关键性问题。Chapel Hill 专家组的最新评估结果预测人类的BPA暴露浓度可以使95%以上的人产生生物活性18。但是目前缺乏足够而可靠的人群研究资料证据。进行人群干预试验在伦理学上是不允许的，因此观察性研究成为测量BPA和邻苯二甲酸酯对人群效应的最理想的方法。美国健康和营养调查3,19-22及中国人群的研究23,24报道，尿BPA浓度与2型糖尿病的发生风险增高及胰岛素抵抗之间是有显著关联的，2型糖尿病的优势比（OR）是1.08～1.70。然而，由于研究数据来源于横断面调查，尚不能证明BPA与2型糖尿病之间的因果关系。
邻苯二甲酸酯对生长发育、生殖和呼吸系统健康的影响一直是流行病学研究的重点。虽然邻苯二甲酸酯抗雄激素和甲状腺效应的假说以及实验数据都支持邻苯二甲酸酯在代谢性疾病的发展中有潜在作用的观点，但仍缺少直接的流行病学研究证据。一个成年男性的横断面研究显示，四种代谢物（MBzP、 MEHHP、 MEOHP和 MEP）与腰围增加显著相关，三种代谢物（MBP、 MBzP 和 MEP）与稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）增高显著关联25。在1999-2002 年的美国健康和营养（NHANES）探索性横断面调查研究中，Hatch 等人在4369 名6～80岁的研究对象中测定了MEP, MBP, MBzP, MEHP, MEOHP 与MEHHP，发现这些化合物与肥胖的关联存在年龄别和性别差异2。然而，现有的研究数据主要是描述性的或来自横断面的调查结果，难以进行因果推断，急需评估人群常见环境荷尔蒙BPA和邻苯二甲酸酯暴露水平与2型糖尿病发生风险关联的分析性流行病学研究的出现。
文献引用：
1. Grun F, Blumberg B. Environmental obesogens: organotins and endocrine disruption via nuclear receptor signaling. Endocrinology. Jun 2006;147(6 Suppl):S50-55.
2. Hatch EE, Nelson JW, Qureshi MM, et al. Association of urinary phthalate metabolite concentrations with body mass index and waist circumference: a cross-sectional study of NHANES data, 1999-2002. Environ Health. 2008;7:27.
3. Lang IA, Galloway TS, Scarlett A, et al. Association of urinary bisphenol A concentration with medical disorders and laboratory abnormalities in adults. JAMA. Sep 17 2008;300(11):1303-1310.
4. Crews D, McLachlan JA. Epigenetics, evolution, endocrine disruption, health, and disease. Endocrinology. Jun 2006;147(6 Suppl):S4-10.
5. Kang JH, Kondo F, Katayama Y. Human exposure to bisphenol A. Toxicology. Sep 21 2006;226(2-3):79-89.
6. Vandenberg LN, Hauser R, Marcus M, Olea N, Welshons WV. Human exposure to bisphenol A (BPA). Reprod Toxicol. Aug-Sep 2007;24(2):139-177.
7. Heudorf U, Mersch-Sundermann V, Angerer J. Phthalates: toxicology and exposure. Int J Hyg Environ Health. Oct 2007;210(5):623-634.
8. Wittassek M, Angerer J. Phthalates: metabolism and exposure. Int J Androl. Apr 2008;31(2):131-138.
9. Dekant W, Volkel W. Human exposure to bisphenol A by biomonitoring: methods, results and assessment of environmental exposures. Toxicol Appl Pharmacol. Apr 1 2008;228(1):114-134.
10. Calafat AM, Ye X, Wong LY, Reidy JA, Needham LL. Exposure of the U.S. population to bisphenol A and 4-tertiary-octylphenol: 2003-2004. Environ Health Perspect. Jan 2008;116(1):39-44.
11. Hoppin JA, Brock JW, Davis BJ, Baird DD. Reproducibility of urinary phthalate metabolites in first morning urine samples. Environ Health Perspect. May 2002;110(5):515-518.
12. Lakind JS, Naiman DQ. Bisphenol A (BPA) daily intakes in the United States: estimates from the 2003-2004 NHANES urinary BPA data. J Expo Sci Environ Epidemiol. Nov 2008;18(6):608-615.
13. D’Cruz SC, Jubendradass R, Jayakanthan M, Rani SJ, Mathur PP. Bisphenol A impairs insulin signaling and glucose homeostasis and decreases steroidogenesis in rat testis: an in vivo and in silico study. Food Chem Toxicol. Mar 2012;50(3-4):1124-1133.
14. D’Cruz SC, Jubendradass R, Mathur PP. Bisphenol A induces oxidative stress and decreases levels of insulin receptor substrate 2 and glucose transporter 8 in rat testis. Reprod Sci. Feb 2012;19(2):163-172.
15. Marmugi A, Ducheix S, Lasserre F, et al. Low doses of bisphenol A induce gene expression related to lipid synthesis and trigger triglyceride accumulation in adult mouse liver. Hepatology. Feb 2012;55(2):395-407.
16. Hurst CH, Waxman DJ. Activation of PPARalpha and PPARgamma by environmental phthalate monoesters. Toxicol Sci. Aug 2003;74(2):297-308.
17. Pereira C, Mapuskar K, Rao CV. Chronic toxicity of diethyl phthalate in male Wistar rats–a dose-response study. Regul Toxicol Pharmacol. Jul 2006;45(2):169-177.
18. vom Saal FS, Akingbemi BT, Belcher SM, et al. Chapel Hill bisphenol A expert panel consensus statement: integration of mechanisms, effects in animals and potential to impact human health at current levels of exposure. Reprod Toxicol. Aug-Sep 2007;24(2):131-138.
19. Carwile JL, Michels KB. Urinary bisphenol A and obesity: NHANES 2003-2006. Environ Res. Aug 2011;111(6):825-830.
20. Melzer D, Rice NE, Lewis C, Henley WE, Galloway TS. Association of urinary bisphenol a concentration with heart disease: evidence from NHANES 2003/06. PLoS One. 2010;5(1):e8673.
21. Shankar A, Teppala S. Relationship between urinary bisphenol A levels and diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. Dec 2011;96(12):3822-3826.
22. Silver MK, O’Neill MS, Sowers MR, Park SK. Urinary bisphenol A and type-2 diabetes in U.S. adults: data from NHANES 2003-2008. PLoS One. 2011;6(10):e26868.
23. Ning G, Bi Y, Wang T, et al. Relationship of urinary bisphenol A concentration to risk for prevalent type 2 diabetes in Chinese adults: a cross-sectional analysis. Ann Intern Med. Sep 20 2011;155(6):368-374.
24. Wang T, Li M, Chen B, et al. Urinary bisphenol A (BPA) concentration associates with obesity and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab. Feb 2012;97(2):E223-227.
25. Stahlhut RW, van Wijngaarden E, Dye TD, Cook S, Swan SH. Concentrations of urinary phthalate metabolites are associated with increased waist circumference and insulin resistance in adult U.S. males. Environ Health Perspect. Jun 2007;115(6):876-882.
