自闭症研究的重要突破 – 谷氨酸受体拮抗剂带来的新希望

admin Post in 2012.06, 医学新闻
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存健博士

自闭症是一类神经系统发育异常的疾病。虽然患病儿童的症状各异,但一般有三大典型症状:一,社交障碍;二,语言交流障碍;三,兴趣狭窄,常做单一的重复性动作。有些病童还伴随智力发育异常。目前,除了FDA认可的两种治表 (symptom relieving)的药物Risperdal和Abilify, 对此类病症尚无治本 (disease modifying) 的药物。在真正意义上能控制和改善病情的主要还是通过经常性的心理和行为治疗。

自闭症的起因很复杂,受很多基因影响。大多数自闭症的发病原因仍然不清楚。近年来,由于对一种叫FX 综合症(fragile-X syndrome) 遗传病的突破性进展,给自闭症的治疗带来了新希望。FX 综合症是由一个叫FMR1基因的突变所致。FX 综合症患的病童除了有智力发育障碍,癫痫之外,也有自闭症的一些典型症状。在正常人里, FMR1基因所编码的蛋白质起到抑制第5种代谢型谷氨酸受体(mGluR5)的作用,使之不被过度激活。谷氨酸是大脑里很多神经细胞所用的一种兴奋性的神经递质用以传递神经信号。谷氨酸是一种氨基酸,其分子的化学结构与味精基本一样,(详细请读本期的《味精:鲜味后面可能的健康隐患》一文),其信号传递作用是通过它的两大类位于细胞膜上的特异性受体来完成的。第一类是离子通道型受体。这类受体本身也是一个离子通道。 平时通道关闭,当谷氨酸结合到受体时,离子通道被打开。不同的亚型的受体(如NMDA受体,kainate受体,和AMPA受体)对不同离子有特异的选择通透性,所以当谷氨酸结合后,在不同的神经细胞上由于受体类型的不同可以起到不同的神经反应。我在《味精》一文中已提到,当某些离子通道型谷氨酸受体被过度激活时,会使神经细胞受到损伤甚至死亡。这也是有些神经系统疾病(比如老年性痴呆症和渐冻人症)的发病原因之一。有些用于治疗这些病症的药物其作用机理就是防止这些离子通道型受体被过渡激活(详见《味精》一文)。谷氨酸的第二大类的受体是代谢型受体。此类受体共有八个亚型。它们本身不带离子通道,但在谷氨酸结合后,会激活一类叫做“G-蛋白”的信号蛋白质来调节细胞其它功能(如酶和的活性,离子通道的通透性和基因表达等)。

正常的大脑功能,人的智力,行为与动作都离不开神经系统的正常运作;而神经系统的正常运作有赖于神经细胞之间的信息处理和传输; 神经细胞间的信息处理和传输又离不开不同神经递质和其特异性受体间的作用。如果一个神经细胞要把信息传输到下一个神经细胞,这个细胞就会释放特定的神经递质,释放的递质然后与下一个神经细胞膜上的特异性受体结合而调节该神经细胞的活动。如果送信号的神经细胞释放的是兴奋性递质,比如谷氨酸,则下个神经细胞的活动便会增加(兴奋);反之,如果被释放的是抑制性神经递质,比如伽玛氨基丁酸,则下个神经细胞的活动会减少(抑制)。正常情况下,不同受体的激活被控制在一定的范围之内。受体的功能低下,或过度激活都会引起神经系统的病症。比如,NMDA受体(一种离子通道型谷氨酸受体)的过度激活被认为是造成老年性痴呆症中神经细胞死亡的一个重要因素。而NMDA受体的功能低下,则又是造成精神分裂症的一个重要因素。

在患FX 综合症病童中,由于FMR1 基因的突变,该基因所编码的蛋白质功能降低或丧失以至于使第5类代谢型谷氨酸受体的敏感度和活动大大增加而导致智力发育障碍,癫痫及自闭症的一些典型症状。科学家们研发了第5种代谢型谷氨酸受体的拮抗剂以降低受体的激活程度。今年四月,麻省理工学院的科学家们发现在FX 综合症的动物模型里,这些拮抗剂有明显的疗效(Neuron 74, 49-56, 2012)。美国国立健康研究院(National Institutes of Health)和辉瑞公司的科学家们猜测在其它病因不明的自闭症里,第5种代谢型谷氨酸受体活动过度亢奋可能也是一些自闭症特征的病因之一。在另一篇发表在今年四月美国《科学》杂志的在线副刊《转化医学》(Sci. Transl. Med. 4. 31ra51, 2012) 上的一篇研究文章里,他们发现在两种不同的小鼠的自闭症模型中,一种代号为GRN-529第5种代谢型谷氨酸受体拮抗剂能有效地降低了类似自闭症病童的单一性动作(如重复性跳跃),增加了那些小鼠主动接近其它不熟悉小鼠以及和不熟悉小鼠配对时的互动的行为。这些结果非常激动人心。

虽然,小鼠并非人类,第5种代谢型谷氨酸受体拮抗剂在小鼠上的成功也不能预测在病童上的疗效,但最近对自闭症,尤其是FX 综合症的发病机理的突破性进展,为治疗人类自闭症提供了理论基础和方向。在已发现很多与自闭症有关的基因里,有不少与调节第5种代谢型谷氨酸受体信号通路有关。目前,第5种代谢型谷氨酸受体拮抗剂已在FX 综合症病患中开始临床试验。估计在不久的将来也会在其他自闭症患童中进行试验。如果试验成功,这将是第一种治本(disease modifying)的药物, 这也将会是自闭症患者及其家属的一大福音。

名词解释

神经递质:神经细胞之间用来传递信息的化学物质。常见的神经递质有谷氨酸,甘氨酸,多巴胺,乙酰胆碱等小分子化合物或肽类物质。

受体:在细胞膜上或细胞内的特殊蛋白质,能特异性结合其它细胞所释放的信号分子(如神经递质,激素,生长因子等)而起调控细胞活动的作用。

基因:是遗传物质的一个基本功能单位,用来编码一个功能蛋白(如酶或受体等)。 (审稿:赵京雁博士)

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