15-F2t-Isop 及其代谢物与乳腺癌发生风险的研究

Editor Post in 2009.08, 医学进展
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戴奇  朱湘竹

本刊评: 色变”是每个人的正常反应,因为对人体的健康以至生命的危害极大。近年来医学界对自由基的研究揭示了自由基与癌症,衰老,炎症等机体许多疾病过程的密切关联,使得抗氧化剂的市场经久不衰,不断看涨。那末,是不是每个人都需要抗氧化剂呢?抗氧化剂是否在任何情况下都有益无害呢?本文的研究成果给我们带来了更全面的认识。

自由基及F2-isoprostanes(F2-IsoPs)

自由基或活性氧化产物作为病因参与了人类许多疾病如癌症、年龄相关疾病的发展过程[1-3]。早先的研究仅在动物模型中进行,且结果存在争议[3-4]。长期以来,非常迫切需要建立一个可靠的对人体没有伤害的测量体内氧化压力水平的方法[5]。1990年Jackson Roberts博士及Jason Morrow博士发现了F2-isoprostanes(F2-IsoPs),一类独特的前列腺素(PG)样的化合物,是在磷脂原位中花生脂酸发生自由基催化过氧化形成的产物[6]

近来F2-isoprostanes作为能反映人体氧化压力及自由基损伤这一重要特征,目前正广泛地应用于评价脂质过氧化水平的流行病学及临床实验研究中 [7] 。2005年由美国国家环境卫生研究中心(NIEHS)组织的多试验中心合作的氧化压力生物标志物真实性研究中,F2-isoprostanes已被认为是反映人体氧化压力最准确、最可靠的生物标志物 [8-9]

15-F2t-Isoprostane 代谢物 (15-F2t-IsopM)

未代谢的F2-IsoPs,能在体外体液中通过人工方式自动氧化,并且其水平会受到肾脏异前列烷类产物的调节。然而15-F2t-Isoprostane(15-F2t-Isop)可通过β-氧化过程,转化成2,3-去甲基-5,6-双氢-15-F2t-IsoP (15-F2t-IsopM),就不会自动氧化,且不受肾脏异前列烷类产物的调节 [6] 。采用气相色谱法/负离子电离质谱分析 (GC/NICI MS) 测定15-F2t-IsopM既灵敏又准确[10]

无论未代谢的 F2-IsoPs,还是 15-F2t-IsopM,都已经普遍地应用在动物或人体的研究中。

活性氧化产物的作用

活性氧化产物生产过剩会导致氧化压力,成为许多疾病的病因或致病因素。另一方面,体外或体内许多研究都表明,内源性的活性氧化产物的水平,作为第二信号[4],在调节多种生理功能中起着重要作用,包括信号传导、细胞增生、体内平衡、防御微生物,同样也对癌症预防的两个关键机制细胞凋亡与衰老起着诱导作用[5, 11-14]。事实上,如果 F2-IsoPs,15-F2t-IsopM呈现正常水平,人体就健康[10,15],因此,活性氧化产物的生物作用可能取决于内源性的活性氧化产物的水平。

15-F2t-IsopMF2-IsoPs,肥胖和乳腺癌发生的危险

过去几年中,研究不断发现,超重和肥胖女性其体内F2-IsoPs水平显著升高 [5,17],提示女性体重指数高,体内活性氧化产物生产过多,导致氧化压力,因而,超重和肥胖女性,15-F2t-IsopM ,F2-IsoPs水平升高,可能增加其患乳腺癌的风险。相反,正常体重指数的女性,体内活性氧化产物维持基础水平,这是启动P95基因的活性所必需的[18],从而调节细胞凋亡,诱导衰老[5]。此外还发现F2-IsoPs能使葡萄糖诱导的转化生长因子TGF-β1的合成增加 [19-20] ,该因子是起始阶段重要的肿瘤抑制因子 [21] 。因此,这就不奇怪,乳腺癌的保护性因子如体育锻炼、经产状况(正常妊娠)及子痫前期能显著升高脂类的过氧化物反应[5,22-26]。鉴于这些发现,活性氧化产物在体重正常的女性与超重、肥胖的女性中的作用可能不同。所以我们假设  F2-IsoPs 、15-F2t-IsopM 的水平与乳腺癌的关系可能会因为体重指数的不同而不同,而这一假设在上海女性队列研究(Shanghai Women Health Study, SWHS)中进一步验证 [16]

迄今为止,没有前瞻性研究F2-IsoPs 及其代谢产物与乳腺癌或其他肿瘤的发生的病因关系。我们从2001年起,与 Milne and Morrow’s 实验室合作,率先研究F2-IsoPs与乳腺癌的关联。我们利用上海女性队列(74,942 名40~70岁女性)的数据,采用前瞻性的巢式病例对照研究方法,首次发现尿液15-F2t-Isop 和15-F2t-IsopM水平与乳腺癌的关联受绝经状况和体质指数(BMI)的修饰[16]

我们发现,乳腺癌各种状态尿液F2-IsoPs 、15-F2t-IsopM水平差异没有显著。BMI小于及等于 25的女性, 尿液F2-IsoPs 、15-F2t-IsopM水平升高,乳腺癌发生的风险减少,特别是BMI小于及等于23女性,尿液F2-IsoPs、15-F2t-IsopM水平升高与乳腺癌的发生呈负向关联(趋势检验p=0.006),这在绝经前或绝经后的女性中结果一致。以尿液15-F2t-Isop含量三分位,最高剂量组较最低剂量组的乳腺癌发生可能性降低,OR为0.46(95%CI:0.26-0.80)。而在BMI大于25甚至BMI更高的女性中,尿液F2-IsoPs、15-F2t-IsopM水平升高与乳腺癌的发生呈正向关联(趋势检验p=0.003),而且,随着BMI的升高,这一趋势更为显著。在BMI大于27.5的女性中,15-F2t-IsopM水平升高可使乳腺癌的危险增加1~3倍,在BMI大于29的女性中,危险增加9倍,而在BMI>30的女性中,中等剂量组较最低剂量组乳腺癌的危险增加12倍,OR为13.62 (95%CI:1.38-134.08),最高剂量组较最低剂量组的危险增加22倍,OR为23.47 (95%CI:2.46-223.69)。我们的结果验证了,活性氧化产物在女性乳腺癌的发生中会因为体重指数的不同而作用不同。此外结果提示,在超重或肥胖的女性中,15-F2t-IsopM是较好反映体内氧化压力的生物标志物,相比F2-IsoPs,15-F2t-IsopM具有更高的灵敏度和特异度 [16]

抗氧化剂维生素的无效反应临床试验

近来的临床试验结果显示,抗氧化剂维生素E对主要的心血管疾病、肿瘤包括乳腺癌的总发生率和死亡率没有降低 [16, 27-28]。不久前的医生健康研究(the Physicians’ Health Study II)的随机对照实验结果也显示,每两日补充400IU维生素E 以及/或每日500IU维生素C,在平均随访8年后,对主要的心血管疾病、肿瘤的总发生率和死亡率没有改善 [29]。此外,一项健康人群中进行的临床试验,每日补充200, 400, 800, 1200, 或2000 IU的抗氧化剂维生素E(α-生育酚),8周后,未发现F2-IsoPs水平降低[5]。但另一项试验结果显示,当剂量增至800IU/日,16周后,发现有中等强度的作用,剂量为1600 IU/日,作用最强[30]。另一方面,一些干预试验也提示,抗氧化剂维生素E能降低由某种疾病所引起的体内活性氧化产物高( F2-IsoPs)的水平 [5]。如每日维生素E800IU 或维生素 C 1000 mg,8周后,对体内F2-IsoPs基础水平高有降低作用 [31] ,另一项临床试验结果显示,每日维生素E800IU,能降低超重研究对象的F2-IsoPs 水平 [32] 。综述这些结果,抗氧化剂的补充仅对超重或肥胖研究对象或其他存在F2-IsoPs水平高的状况有改善作用。

(参考文献从略,有兴趣者可通过 info@acmec.net 索取)


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