孙香兰 主治医师 山东省立医院
妊娠合并糖尿病包括孕前糖尿病(pre-gestational diabetes mellitus，PGDM)和妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)，PGDM可能在孕前已确诊或在妊娠期首次被诊断。随着糖尿病发病率日益升高，以及GDM筛查诊断受到广泛重视，妊娠合并糖尿病患者不断增多。
诊断
一、PGDM
符合以下2项中任意一项者，可确诊为PGDM。
1．妊娠前已确诊为糖尿病的患者。
2．妊娠前未进行过血糖检查的孕妇，尤其存在糖尿病高危因素者，首次产前检查时需明确是否存在糖尿病，妊娠期血糖升高达到以下任何一项标准应诊断为PGDM。
(1)空腹血浆葡萄糖(fasting plasma glucose，FPG)≥7.0mmol/L(126mg/dl)。
(2)75g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT，服糖后2h血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)。
(3)伴有典型的高血糖症状或高血糖危象，同时随机血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)。
(4)糖化血红蛋白(glycohemoglobin，HbAlc)≥6.5％[采用美国国家糖化血红蛋白标准化项目(national glycohemoglobin standardization program，NGSP)／糖尿病控制与并发症试验(diabetes control and complication trial，DCCT)标化的方法，但不推荐妊娠期常规用HbAlc进行糖尿病筛查。
GDM高危因素包括肥胖(尤其是重度肥胖)、一级亲属患2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、GDM史或巨大儿分娩史、多囊卵巢综合征、妊娠早期空腹尿糖反复阳性等。
二、GDM
GDM指妊娠期发生的糖代谢异常，妊娠期首次发现且血糖升高已经达到糖尿病标准，应将其诊断为PGDM而非GDM。GDM诊断方法和标准如下：
1．推荐医疗机构对所有尚未被诊断为PGDM或GDM的孕妇，在妊娠24～28周以及28周后首次就诊时行OGTT。75g OGTT方法：OGTT前禁食至少8 h，试验前连续3d正常饮食，即每日进食碳水化合物不少于150g，检查期间静坐、禁烟。检查时，5min内口服含75g葡萄糖的液体300ml，分别抽取孕妇服糖前及服糖后1、2 h的静脉血(从开始饮用葡萄糖水计算时间)，放人含有氟化钠的试管中，采用葡萄糖氧化酶法测定血糖水平。
75g 0GTT的诊断标准：服糖前及服糖后1、2h，3项血糖值应分别低于5.1、10.0、8.5mmol/L(92、180、153mg/dl)。任何一项血糖值达到或超过上述标准即诊断为GDM。
2．孕妇具有GDM高危因素或者医疗资源缺乏地区，建议妊娠24-28周首先检查FPG。FPG≥5.1 mmol/L，可以直接诊断GDM，不必行OGTT；FPG＜4.4mmol/L(80mg/dl)，发生GDM可能性极小，可以暂时不行OGTT。FPG≥4.4mmol/L且<5.1mmol/L时，应尽早行OGTT。
3．孕妇具有GDM高危因素，首次OGTT结果正常，必要时可在妊娠晚期重复OGTT。
4．妊娠早、中期随孕周增加FPG水平逐渐下降，尤以妊娠早期下降明显，因而，妊娠早期FPG水平不能作为GDM的诊断依据。
5．未定期检查者，如果首次就诊时间在妊娠28周以后，建议首次就诊时或就诊后尽早行OGTT或FPG检查。
妊娠期监测
一、孕妇血糖监测
1．血糖监测方法：
(1)自我血糖监测(self-monitored blood glucose，SMBG)：采用微量血糖仪自行测定毛细血管全血血糖水平。新诊断的高血糖孕妇、血糖控制不良或不稳定者以及妊娠期应用胰岛素治疗者，应每日监测血糖7次，包括三餐前30min、三餐后2h和夜间血糖。
血糖控制稳定者，每周应至少行血糖轮廓试验1次，根据血糖监测结果及时调整胰岛素用量；不需要胰岛素治疗的GDM孕妇，在随诊时建议每周至少监测1次全天血糖，包括末梢空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)及三餐后2h末梢血糖共4次。
(2)连续动态血糖监测(continuous glucose monitoring system，CGMS)：可用于血糖控制不理想的PGDM或血糖明显异常而需要加用胰岛素的GDM孕妇。大多数GDM孕妇并不需要CGMS，不主张将CGMS作为临床常规监测糖尿病孕妇血糖的手段。
2．妊娠期血糖控制目标：GDM患者妊娠期血糖应控制在餐前及餐后2h血糖值分别≤5.3、6．7 mmol/L(95、120mg/d1)，特殊情况下可测餐后1h血糖≤7.8mmol/L(140mg/dL)；夜间血糖不低于3.3mmol/L(60mg/dl)；妊娠期HbAlc宜＜5.5％。
PGDM患者妊娠期血糖控制应达到下述目标：妊娠早期血糖控制勿过于严格，以防低血糖发生；妊娠期餐前、夜问血糖及FPG宜控制在3.3、5.6mmol/L(60～99mg/dl)，餐后峰值血糖5.6～7.1mmol/L(100～129mg/dl)，HbAlc＜6.0％。无论GDM或PGDM，经过饮食和运动管理，妊娠期血糖达不到上述标准时，应及时加用胰岛素或口服降糖药物进一步控制血糖。
3．HbAlc水平的测定：HbAlc反映取血前2～3个月的平均血糖水平，可作为评估糖尿病长期控制情况的良好指标，多用于GDM初次评估。应用胰岛素治疗的糖尿病孕妇，推荐每2个月检测1次。
4．尿酮体的监测：尿酮体有助于及时发现孕妇碳水化合物或能量摄取的不足，也是早期糖尿病酮症酸中毒(diabetes mellitus ketoacidosis，DKA)的一项敏感指标，孕妇出现不明原因恶心、呕吐、乏力等不适或者血糖控制不理想时应及时监测尿酮体。
5．尿糖的监测：由于妊娠期间尿糖阳性并不能真正反映孕妇的血糖水平，不建议将尿糖作为妊娠期常规监测手段。
二、胎儿监测
1．胎儿发育的监测：在妊娠中期应用超声对胎儿进行产前筛查。妊娠早期血糖未得到控制的孕妇，尤其要注意应用超声检查胎儿中枢神经系统和心脏的发育，有条件者推荐行胎儿超声心动图检查。
2．胎儿生长速度的监测：妊娠晚期应每4～6周进行1次超声检查，监测胎儿发育，尤其注意监测胎儿腹围和羊水量的变化等。
3．胎儿宫内发育状况的评价：妊娠晚期孕妇应注意监测胎动。需要应用胰岛素或口服降糖药物者，应自妊娠32周起，每周行1次无应激试验(non-stress test．NST)。可疑胎儿生长受限时尤其应严密监测。
4．促胎儿肺成熟：妊娠期血糖控制不满意以及需要提前终止妊娠者，应在计划终止妊娠前48h，促胎儿肺成熟。有条件者行羊膜腔穿刺术抽取羊水了解胎儿肺成熟度，同时羊膜腔内注射地塞米松10mg，或采取肌内注射方式，但后者使用后应监测孕妇血糖变化。
咨询与治疗
一、妊娠前
(一)一般建议
建议所有计划妊娠的糖尿病、糖耐量受损(impaired glucose tolerance，IGT)或空腹血糖受损(impaired fasting glucose，IFG；即糖尿病前期)的妇女，进行妊娠前咨询。
有GDM史者再次妊娠时发生GDM的可能性为30％～50％，因此，产后1年以上计划妊娠者，最好在计划妊娠前行OGTT，或至少在妊娠早期行OGTT。如血糖正常，也仍需在妊娠24～28周再行OGTT(B级证据)。
糖尿病患者应了解妊娠可能对病情的影响。妊娠前及妊娠期需积极控制血糖，除高血糖外，早孕反应(如晨起恶心)引起的摄食异常也可能增加低血糖的发生风险。
糖尿病患者需在计划妊娠前评价是否存在并发症，如糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)、糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)、神经病变和心血管疾病等。已存在糖尿病慢性并发症者，妊娠期症状可能加重，需在妊娠期检查时重新评价。
(二)糖尿病并发症的评价
1．DR：糖尿病患者计划妊娠或明确妊娠时应进行一次眼科检查，并评价可能加重或促使DR进展的危险因素。有适应证时，如增殖性DR，采取激光治疗可减少DR病变加重的危险。妊娠期应密切随访眼底变化，直至产后1年(B级证据)。妊娠前及妊娠期良好的血糖控制，可避免病情发展。
2．DN：妊娠可造成轻度DN患者暂时|生肾功能减退。肾功能不全对胎儿的发育有不良影响；较严重的肾功能不全患者(血清肌酐＞265umol/l)，或肌酐清除率＜50ml/(min·1.73m2)时，妊娠可对部分患者的肾功能造成永久性损害。因此，不建议这部分患者妊娠。DN肾功能正常者，如果妊娠期血糖控制理想，对肾功能影响较小。
3．糖尿病的其他并发症：糖尿病神经相关病变包括胃轻瘫、尿潴留及体位性低血压等，可进一步增加妊娠期间糖尿病管理的难度。如潜在的心血管疾病未被发现和处理，妊娠可增加患者的死亡风险，应在妊娠前仔细检查心血管疾病证据并予以处理。计划妊娠的糖尿病妇女的心功能应达到能够耐受运动试验的水平。
(三)妊娠前药物的合理应用
PGDM妇女妊娠前应停用妊娠期禁忌药物，如血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzvme inhibitor，ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等。如果妊娠前应用ACEI治疗DN，一旦发现妊娠，应立即停用。产前咨询时应告知患者，妊娠前或妊娠期停用ACEI后蛋白尿可能会明显加重。
1．糖尿病合并慢性高血压的孕妇，妊娠期血压控制目标为收缩压110-129mmHg(1mmHg=0.133kPa)，舒张压65-79mmHg。现有证据表明，妊娠早期应用拉贝洛尔、钙离子通道阻滞剂等药物，均不明显增加胎儿致畸风险，可在妊娠前以及妊娠期应用。ACEI类药物在妊娠早期应用，不增加胎儿先天性心脏病的发生风险，但妊娠中及晚期禁忌使用ACEI及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(E级证据)。
2．糖尿病患者妊娠前和妊娠早期应补充含叶酸的多种维生素。
3．应用二甲双胍的T2DM患者，需考虑药物的可能益处或不良反应。如果患者愿意，可在医师指导下继续应用。
(四)妊娠前血糖控制
血糖控制不理想的糖尿病孕妇妊娠早期流产及胎儿畸形发生风险明显增加，妊娠前后理想的血糖控制可显著降低上述风险，但目前尚无确切降低上述风险的血糖阈值标准。计划妊娠的糖尿病患者应尽量控制血糖，使HbAlc＜6.5％，使用胰岛素者HbAlc可＜7％。
二、妊娠期
(一)医学营养治疗
医学营养治疗的目的是使糖尿病孕妇的血糖控制在正常范围，保证孕妇和胎儿的合理营养摄入，减少母儿并发症的发生。2005年以来的2项随机对照试验为GDM营养治疗和管理提供了强有力的证据。一旦确诊GDM，应立即对患者进行医学营养治疗和运动指导，并进行如何监测血糖的教育等。医学营养治疗和运动指导后，FPG及餐后2h血糖仍异常者，推荐及时应用胰岛素。
(二)营养摄人量推荐
1．每日摄人总能量：应根据不同妊娠前体质量和妊娠期的体质量增长速度而定。见表2。虽然需要控制糖尿病孕妇每日摄入的总能量，但应避免能量限制过度，妊娠早期应保证不低于1500 kcal/d(1kcal=4.184kJ)，妊娠晚期不低于1800kcal/d。碳水化合物摄人不足可能导致酮症的发生，对孕妇和胎儿都会产生不利影响。
2．碳水化合物：推荐饮食碳水化合物摄入量占总能量的50％～60％为宜，每日碳水化合物不低于150g对维持妊娠期血糖正常更为合适。应尽量避免食用蔗糖等精制糖，等量碳水化合物食物选择时可优先选择低血糖指数食物。无论采用碳水化合物计算法、食品交换份法或经验估算法，监测碳水化合物的摄人量是血糖控制达标的关键策略。当仅考虑碳水化合物总量时，血糖指数和血糖负荷可能更有助于血糖控制。
3．蛋白质：推荐饮食蛋白质摄人量占总能量的15％～20％为宜，以满足孕妇妊娠期生理调节及胎儿生长发育之需。
4.脂肪：推荐饮食脂肪摄人量占总能量的25％～30％为宜。但应适当限制饱和脂肪酸含量高的食物，如动物油脂、红肉类、椰奶、全脂奶制品等，糖尿病孕妇饱和脂肪酸摄人量不应超过总摄人能量的7％(A级证据)；而单不饱和脂肪酸如橄榄油、山茶油等，应占脂肪供能的1/3以上。减少反式脂肪酸摄人量可降低低密度脂蛋白胆固醇、增加高密度脂蛋白胆固醇的水平(A级证据)，故糖尿病孕妇应减少反式脂肪酸的摄人量。
5．膳食纤维：是不产生能量的多糖。水果中的果胶、海带、紫菜中的藻胶、某些豆类中的胍胶和魔芋粉等具有控制餐后血糖上升程度、改善葡萄糖耐量和降低血胆固醇的作用。推荐每日摄人量25～30g。饮食中可多选用富含膳食纤维的燕麦片、荞麦面等粗杂粮，以及新鲜蔬菜、水果、藻类食物等。
6．维生素及矿物质：妊娠期铁、叶酸和维生素D的需要量增加了1倍，钙、磷、硫胺素、维生素B6的需要量增加了33％～50％，锌、核黄素的需要量增加了20％～25％，维生素A、B12、C、硒、钾、生物素、烟酸和每日总能量的需要量增加了18％左右。因此，建议妊娠期有计划地增加富含维生素B6、钙、钾、铁、锌、铜的食物，如瘦肉、家禽、鱼、虾、奶制品、新鲜水果和蔬菜等。
7．非营养性甜味剂的使用：ADA建议只有美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准的非营养性甜味剂孕妇才可以使用，并适度推荐。目前，相关研究非常有限。美国FDA批准的5种非营养性甜味剂分别是乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜、纽甜、食用糖精和三氯蔗糖。
(三)餐次的合理安排
少量多餐、定时定量进餐对血糖控制非常重要。早、中、晚三餐的能量应控制在每日摄入总能量的10％～15％、30％、30％，每次加餐的能量可以占5％～10％，有助于防止餐前过度饥饿。
医学营养治疗过程应与胰岛素应用密切配合，防止发生低血糖。膳食计划必须实现个体化，应根据文化背景、生活方式、经济条件和受教育程度进行合理的膳食安排和相应的营养教育。
(四)GDM的运动疗法
1．运动治疗的作用：运动疗法可降低妊娠期基础胰岛素抵抗，是GDM的综合治疗措施之一，每餐30min后进行中等强度的运动对母儿无不良影响。
2．运动治疗的方法：选择一种低至中等强度的有氧运动(又称耐力运动)，主要指由机体大肌肉群参加的持续性运动。步行是常用的简单有氧运动。
3．运动的时间：可自10min开始，逐步延长至30min，其中可穿插必要的间歇，建议餐后运动。
4．运动的频率：适宜的频率为3～4次/周。
5．运动治疗的注意事项：
(1)运动前行心电图检查以排除心脏疾患，并需确认是否存在大血管和微血管的并发症。
(2)GDM运动疗法的禁忌证：1型糖尿病合并妊娠、心脏病、视网膜病变、多胎妊娠、宫颈机能不全、先兆早产或流产、胎儿生长受限、前置胎盘、妊娠期高血压疾病等。
(3)防止低血糖反应和延迟性低血糖：进食30min后再运动，每次运动时间控制在30～40min，运动后休息30min。血糖水平＜3.3mmol/L或＞13.9mmol/L者停止运动。运动时应随身携带饼干或糖果，有低血糖征兆时可及时食用。
(4)运动期间出现以下情况应及时就医：腹痛、阴道流血或流水、憋气、头晕眼花、严重头痛、胸痛、肌无力等。
(5)避免清晨空腹未注射胰岛素之前进行运动。
(五)胰岛素治疗
胰岛素治疗方案：最符合生理要求的胰岛素治疗方案为：基础胰岛素联合餐前超短效或短效胰岛素。基础胰岛素的替代作用可持续12～24h，而餐前胰岛素起效快，持续时间短，有利于控制餐后血糖。应根据血糖监测结果，选择个体化的胰岛素治疗方案。
(1)基础胰岛素治疗：选择中效胰岛素睡前皮下注射，适用于空腹血糖高的孕妇；睡前注射中效胰岛素后空腹血糖已经达标但晚餐前血糖控制不佳者，可选择早餐前和睡前2次注射，或者睡前注射长效胰岛素。
(2)餐前超短效或短效胰岛素治疗：餐后血糖升高的孕妇，进餐时或餐前30min注射超短效或短效人胰岛素。
(3)胰岛素联合治疗：中效胰岛素和超短效或短效胰岛素联合，是目前应用最普遍的一种方法，即三餐前注射短效胰岛素，睡前注射中效胰岛素。由于妊娠期餐后血糖升高显著，一般不推荐常规应用预混胰岛素。
4．妊娠期胰岛素应用的注意事项：
(1)胰岛素初始使用应从小剂量开始，0.3～O.8U/(kg·d)。每天计划应用的胰岛素总量应分配到三餐前使用，分配原则是早餐前最多，中餐前最少，晚餐前用量居中。每次调整后观察2-3d判断疗效，每次以增减2—4u或不超过胰岛素每天用量的20％为宜，直至达到血糖控制目标。
(2)胰岛素治疗期间清晨或空腹高血糖的处理：夜间胰岛素作用不足、黎明现象和Somogyi现象均可导致高血糖的发生。前2种情况必须在睡前增加中效胰岛素用量，而出现Somogyi现象时应减少睡前中效胰岛素的用量。
(3)妊娠过程中机体对胰岛素需求的变化：妊娠中、晚期对胰岛素需要量有不同程度的增加；妊娠32～36周胰岛素需要量达高峰，妊娠36周后稍下降，应根据个体血糖监测结果，不断调整胰岛素用量。
(六)口服降糖药在GDM孕妇中的应用
大多数GDM孕妇通过生活方式的干预即可使血糖达标，不能达标的GDM孕妇应首先推荐应用胰岛素控制血糖。目前，口服降糖药物二甲双胍和格列本脲在GDM孕妇中应用的安全性和有效性不断被证实。但我国尚缺乏相关研究，且这2种口服降糖药均未纳入我国妊娠期治疗糖尿病的注册适应证。
但考虑对于胰岛素用量较大或拒绝应用胰岛素的孕妇，应用上述口服降糖药物的潜在风险远远小于未控制的妊娠期高血糖本身对胎儿的危害。因此，在知情同意的基础上，部分GDM孕妇可慎用。
1．格列本脲：是临床应用最广泛的治疗GDM的口服降糖药，作用靶器官为胰腺，99％以蛋白结合形式存在，极少通过胎盘屏障。目前临床研究显示，妊娠中、晚期GDM孕妇应用格列本脲与胰岛素治疗相比，疗效一致，但前者使用方便，且价格便宜。但用药后发生子痫前期和新生儿黄疸需光疗的风险升高，少部分孕妇有恶心、头痛及低血糖反应。
2．二甲双胍：可增加胰岛素的敏感性，目前的资料显示，妊娠早期应用对胎儿无致畸性，在多囊卵巢综合征的治疗过程中对早期妊娠的维持有重要作用。由于该药可以透过胎盘屏障，妊娠中晚期应用对胎儿的远期安全性尚有待证实。
