原作者：David B. Sacks，W. Garry John；JAMA医学新闻（2014年6月11日）【原作】
编译：娄彦梅 北京小汤山医院健康管理中心 【编译】
审校：宋一青【审校】
良好的血糖控制可以降低糖尿病患者微血管并发症的发生，因此选择合适的血糖控制指标就显得非常重要。糖化血红蛋白(HbA1c）值反映了近120天（平均红细胞寿命）的平均血糖水平,而血浆葡萄糖提供的血糖信息只代表某一个时间“点”的血糖水平，与其相比, HbA1c可以更好地评估血糖控制水平。尽管HbA1c已被普遍接受作为监测糖尿病控制效果的一种手段，其测定方法仍然面临挑战。最为显著的是缺乏对HbA1c的分析,在一些特殊情况下,例如患者有溶血性贫血或急性失血时,其检测结果缺乏准确性而无法使用。本观点主要就HbA1c检测的一些实验室相关的重要事项进行阐述.
HbA1c是血液中非酶促的葡萄糖依附于血红蛋白形成的产物（称为糖基化血红蛋白）。HbA1c是监测糖尿病患者治疗效果的重要指标，许多组织已经制定了HbA1c控制的目标值。此外，大规模的随机临床试验,尤其是DCCT（糖尿病并发症与控制试验）显示了HbA1c在预测糖尿病患者微血管并发症的发生发展方面的价值。最近，一些机构（包括美国糖尿病协会和世界卫生组织）提议将HbA1c作为糖尿病的诊断标准。
1978年，HbA1c 的测定开始商业化。最初的检测方法存在一些局限性，特别是缺乏统一的标准，导致不同实验室之间的检测结果差异很大。例如，在1983 年，同一份血样在两个不同的实验室进行测定，一个实验室结果为 4.5%，而另一个实验室结果为 8.0%，差异很明显。为此，这些年一直致力于不同实验室之间的检测结果的标准化。1993年，在DCCT研究结果出版后不久，一项国家标准化的工作,称为国家糖化血红蛋白标准化计划（National Glycohemoglobin Standardization Program，NGSP）在美国拉开了帷幕。其他国家，特别是日本和瑞典也开始实施HbA1c标准化计划 ，所有这3个标准化方案都把高效液相色谱法(HPLC)作为参照方法。在HbA1c全球标准化之前，NGSP 方法是世界上应用最广泛的HbA1c标准化系统。
NGSP的目标是保证HbA1c检测结果的一致性, 使不同临床实验室HbA1c检测结果与DCCT研究报道的结果具有可比性。在DCCT试验中，所有的HbA1c检测是在中心实验室采用精确的高效液相色谱法进行测定的,从而避免了不同实验室之间的标准化问题）。利用美国、欧洲和日本的10个实验室之间的合作, NGSP和HbA1c检测方法的制造商合作确保测定方法符合严格的精度标准。此外，NGSP还对各实验室对患者血样HbA1c测定的结果进行评估，以确保他们测定结果的准确性,NGSP 也是此过程中的一部分。1988年的临床实验室改进修正案（Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA’88）在美国强制推行。NGSP计划的推行使得不同实验室之间的 HbA1c 测定值之间的差异性明显下降。
1995年，国际临床化学联合会和实验室医学联盟（International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine，IFCC）成立了HbA1c标准化工作组，制定了HbA1c 的统一度量衡国际基准测定系统。IFCC的工作组基于酶裂解完整血红蛋白得到的六肽HbA1c和非糖基化的HbA1c的原理制定了HbA1c的参考方法。采用高效液相色谱法将六肽HbA1c分离出来，并采用电喷雾电离质谱法或毛细管电泳法对其进行定量测定。一个包含14个参考实验室的网络系统采用实际较正基准, 参照材料、血液样本参考面板及参考测量系统必须的对照材料，从而制定出统一的HbA1c目标值。
采用新的标准化系统得到的HbA1c的结果和先前DCCT的结果相一致。NGSP 和其它网络所检测的HbA1c值和IFCC的检测结果不一致。这主要归因于最初的高效液相色谱法缺乏特异性。然而高效液相色谱法和IFCC的检测方法存在线性相关，并得到了可靠的线性回归方程。利用线性相关方程可以计算IFCC的HbA1c在DCCT 研究中的数值，反之亦然。不断进步的合作研究比较了IFCC和NGSP检测的差异，指出两者之间的检测结果的相关关系比较稳定。有两点必须考虑到，IFCC对照法不是常规测定患者的血样，而是采用制造商给的常规方法进行标准化。此外，IFCC 推荐HbA1c的实验室报告结果单位以SI表示，即mmol/mol，而不是百分比，利用推导方程计算，HbA1c为7%换算后为53mmol/mol。欧洲和亚洲的几个国家已经开始采用SI作为HbA1c 的单位。
测量的准确度反映了结果和真实值之间接近的程度，可重复性(精准度)是重复测定后结果之间的变异性很小。HbA1c测定到底能有多精准？最近的指南推荐实验室内的结果变异率小于2%，实验室间结果变异率小于3.5%。这和推荐的葡萄糖测定变异系数小于2.9%相似。2014年，共有3200个实验室参与2014年美国病理学家学会调查，当HbA1c水平为7%时（这是大多数糖尿病患者的治疗靶点），95% 的实验室测定结果之间的变异系数小于3.5%。一般来讲，血样的检测应该足够准确，以便能够发现临床差异。国家临床卓越研究所推荐糖尿病患者的治疗方案应该根据HbA1c的变化进行相应的改变，至少当HbA1c变化0.5%时就要做方案调整。截止到2010年，80%以上的实验室采用的HbA1c测定方法能够准确的区分出小于0.5%的HbA1c的变化，推荐每3-6个月评估一次HbA1c能够减少测定的不准确性。HbA1c的测定方法不断改进将会使实验室间的变异进一步减少。
除了影响HbA1c的测定结果的技术问题外，一些临床状态也能够影响HbA1c的值，使其不能真实地反映目前血糖平均控制状况。HbA1c的形成主要依赖于血液循环中的血红蛋白，尤其是血红蛋白A。大家有一个广泛的误区，认为如果发生突变（也即变异的血红蛋白），测定的HbA1c水平就不准确。不同国家血红蛋白病（非HbA）的患病率不同，美国有2600百万非洲裔美国人，HbS和HbC病变的患病率大约为10%。如果出现血红蛋白变异，超过95%的仪器能够测定这些患者的HbA1c水平，但是实验室应该就此问题进行适当的讨论。同样对于伴有HbAE 和HbAD变异的患者，选择正确的仪器，就可测出准确的HbA1c值。有一些血红蛋白病可以影响红细胞的存活时间，这会影响到所有的HbA1c的测定结果。
无论何种原因所致的溶血性贫血，测得的HbA1c水平都偏低，因为红细胞的存活时间缩短了。然而，缺铁性贫血可以导致HbA1c升高1%-1.5%不等，治愈后 HbA1c开始下降。地中海贫血是一种遗传性疾病，与珠蛋白链的其中一条合成障碍有关。疾病的严重程度决定了HbA1c是否能够反映体内的平均血糖水平。病情比较轻微时不影响红细胞的寿命，而病情严重时（尤其需要输血时），HbA1c的测定就不可靠了。患者的其它因素也可以影响HbA1c的测定水平，比如年龄和种族，其中的分子机制还不明确，还需要进一步研究分子机制和临床之间的关系。
除了血红蛋白，血浆里面的其它蛋白也可以被糖基化。白蛋白是血浆中含量最多的蛋白，且糖化白蛋白（也即果糖化糖胺和糖化白蛋白）定量测定方法已经开展。不过这些检测方法还没有经过大规模的临床试验评估，还没有证据证实它们是否具有预测糖尿病并发症的能力。重要的是，目前还没有广泛接受这些检测项目作为治疗靶点。血糖之外的因素（如血浆白蛋白水平发生变化）也可以影响糖化白蛋白的测定水平。另一个反应长期血糖控制水平的指标1,5-无水葡萄糖醇也存在类似的问题，由于缺乏临床试验的评估，在一些特定的患者中被禁用（特别是肾功能不全者），在临床实验室中实用性有限。
总之，HbA1c仍然是目前唯一能够预测糖尿病微血管并发症的指标，并作为一个治疗靶点被广泛接受。大多数患者的HbA1c都能够被准确地测定，从而提供有价值的信息来帮助
