武丽 MD， 曹景泰 MD, PhD
2011年11月18日美国FDA批准了 Regeneron生物制药公司研发的眼科新药—VEGF Trap-Eye (药名：aflibercept; 商品名：Eylea 艾力亚) 用于治疗新生血管性年性相关性黄斑变性，即湿性AMD（Wet AMD）。2012年9月21日， FDA又批准VEGF Trap-Eye第二个眼病适应症，用于治疗中央视网膜静脉阻塞（central retinal vein occultation, CRVO）引起的黄斑水肿（macular edema）。目前，VEGF Trap-Eye治疗的两种眼病均与视网膜黄斑病变有关。那么，了解视网膜黄斑的组织特点对理解VEGF Trap-Eye的治疗效果有很大帮助。黄斑是人眼视网膜的一个很小的特殊区域，直径约1.5mm，位于后极部视网膜的中心，视图1，人眼解剖组织图解，示黄斑位置。神经的颞侧部位（图1）。组织学上，它是视网膜最薄的部分，用光学相干断层成像技术（optical coherence tomofraphy, OCT）测量, 正常成人的视网膜黄斑的厚度，平均大约在210um-280um之间 [1-3]；含有单层的色素上皮，高密度的视锥细胞，负责中心视力，色彩和精细视力。黄斑为无血管区域，这是它的一个重要的组织学特征， 在湿性AMD就是以黄斑出现了新生血管为主要诊断标准。VEGF Trap-Eye在FDA批准使用的一年里，不仅临床治疗效果和经济效益鼓舞人心，而且又有新的发展，开拓了新的眼病治疗范围，本文就这些新的进展做以下两方面的概括。
第一：VEGF Trap-Eye用于治疗新生血管性年性相关性黄斑变性
年性相关性黄斑变性是一种与年龄相关的眼病，常见与50岁以上的人群，是导致视力下降和不可逆盲的主要原因。临床分为干性和湿性两种类型，都可导致视力丧失。干性也称为非渗出性（dry AMD），湿性(wet AMD)又称为渗出性或新生血管性；AMD的发病机制仍不清楚。干性AMD的视力丧失通常是逐渐的，可发展成湿性AMD。湿性AMD则是代表AMD的继续发展，往往发生突然的视力下降或丧失。继美国FDA批准VEGF Trap-Eye用于治疗湿性AMD之后，全球30多个国家和地区也相继批准了Eylea用于湿性AMD的临床治疗，包括澳大利亚，日本和欧洲的许多国家。今年，VEGF Trap-Eye治疗湿性AMD的两个大的三期临床试验（VIEW 1 & VIEW 2）的结果发表在美国眼科学杂志[4]，再次显示了VEGF Trap-Eye的优势。这两个三期临床试验均为前瞻性，随机，双盲临床试验，分别在美国和欧洲等多个国家同时进行，共收入病人2419例，时间为52周。这两个临床试验均采用Lucentis（每月注射一次）作为有效治疗对照组。临床试验结果显示：在首次治疗的前3个月每月玻璃体注射一次之后，VEGF Trap-Eye每两个月注射一次与Lucentis每月注射一次的治疗对比，在疗效和安全性方面，结果相似；三个VEGF Trap-Eye治疗组平均可提高视力8.3-9.3个字母，与Lucentis治疗组提高8.7个字母对比，二者无显著差异；换言之，在相同治疗时间和获得相似治疗效果的条件下，VEGF Trap-Eye比Lucentis减少近50%的玻璃体内注射次数。由此可降低每月玻璃体注射引发的并发症的风险；减少复查的次数和就诊次数，以及家庭的经济和责任负担，明显改进了现有的医疗状况。
有关新药VEGF Trap-Eye的研发过程和临床前期实验的资料，可参见本刊2011年12月刊登的文章”治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性的新药—VEGF Trap-Eye” 综述一文[5]。
第二：VEGF Trap-Eye治疗中央视网膜静脉阻塞导致的黄斑水肿
2012年9月21日，美国FDA批准VEGF Trap-Eye（aflibercept，Eylea）用于治疗中央视网膜静脉阻塞后的黄斑水肿， 这是VEGF Trap-Eye的第二个眼病适应症。黄斑水肿的发生是由于黄斑区新生血管的渗出, 液体和蛋白存积的结果，它可以造成视网膜厚度增加，视力下降和丧失，其病理机制是黄斑的水肿增厚（>500um) 改变了视网膜细胞的结构关系和激发的炎症性反应。
美国眼科学杂志最近刊登了VEGF Trap-Eye治疗中央视网膜静脉阻塞后的黄斑水肿的三期临床试验（COPERNICUS）的结果[6]。COPERNICUS研究是一个随机分组，多中心，双盲，为期1年的临床试验，共计189个病人，按3：2的比列纳入临床试验，纳入的病人中心视网膜厚度大于或等于250微米。VEGF Trap-Eye治疗组（2毫克注射剂量，每4周一次）和治疗空白对照组对比，24周的治疗结果见下图。VEGF Trap-Eye治疗组， 56.1%的病人获得大于15字母的视力改善，视力提高17.3字母；空白对照组视力下降-4.0字母；与对照组比可见21.3字母的差异，有非常显著的统计学意义（p<0.001）。VEGF Trap-Eye治疗组，中心视网膜厚度明显减薄达平均457.8微米，对照组减薄为144.8微米（图2），二者显示312.2毫米的差异，有统计学意义（p<0.001）。VEGF Trap-Eye治疗组还明显降低了眼前节新生血管的发生。
对wet AMD的治疗，VEGF Trap-Eye是FDA批准的唯一的可以每两个月注射一次的抗-VEGF玻璃体内注射制剂； 今年又批准了用于中央视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿的治疗。目前已完成的多项临床II/III期试验充分显示了VEGF Trap-Eye的优势；从正在开展的多种眼病的临床试验来看，它的应用前景乐观，如对糖尿病的黄斑水肿等其他致盲的新生血管性视网膜疾病，已显示了鼓舞人心的临床治疗结果 [7] 。
图2. COPERNICUS临床试验研究6月治疗结果。视力明显提高（左图）和中心视网膜厚度明显减薄（右图）。
参考文献：
1． Chan et al, Arch Ophthalmology 2006; 124(2):193-198
2． Leung et al, IOVS 2008; 49(11):4893-4897
3． Adhi et al, PLOS One 2012; 7(5):e37638
4． Heier et al, Ophthalmology 2012; 119(12):2537-2548
5． Li Wu, North American Journal of Medicine and Health 2011;
6． Boyer et al, Ophthalmology 2012; 119(5):1024-32
7． Do et al, Ophthalmology 2012; 119(8):1659-1665
